Modelo molecular teórico del receptor serotoninérgico 5HT2A acoplado a proteína G / Theoretical molecular model of the G protein-coupled 5HT2A serotonergic receptor / Modelo molecular teórico do receptor serotoninérgico 5-HT2A acoplado à proteína G

Objetivo. Construir un modelo molecular teórico de la estructura terciara del receptor 5HT2A de Homo sapiens a partir de estructurasobtenidas experimentalmente como plantillas. Materiales y métodos. Para la realización del modelo teórico se contempló el protocoloestablecido por Ballesteros y Weinstein para la construcción del receptor acoplado proteína G, por medio de alineamiento de la secuenciade aminoácidos, perfiles de hidrofobicidad, refinamiento de bucles por restricciones espaciales, y minimización de energía con el campode fuerza OPLS_2005. Resultados. El modelo obtenido fue validado por el gráfico de Ramachandran con un 91,7% de aminoácidosdentro de los límites establecidos para ángulos phi y psi, y un RMSD de 0,95 Å con respecto a rodopsina de bovino. Conclusiones. Seobtuvo un modelo teórico validado, útil para realización de estudios de acoplamiento ligando-receptor...

Objective Build a theoretical molecularmodel of the tertiary structure of the Homo sapiens 5HT2A receptor from experimentally obtained structures as templates. Materialsand methods In the construction of the theoretical model we considered the protocol established by Ballesteros and Weinstein for theconstruction of the G-protein coupled receptor, by the alignment of the amino acid sequence, hydrophobicity profiles, refinement ofloops by spatial restrictions and energy minimization with the force field OPLS_2005. Results The resulting model was validated bythe Ramachandran plot with 91.7% of amino acids within the limits set for angles phi and psi and a RMSD of 0.95 Å with respect tobovine rhodopsin. Conclusions We obtained a validated theoretical model useful in studies of ligand-receptor docking...

Objetivo. Construir um modelo molecularteórico da estrutura terciária do receptor 5HT2A de Homo Sapiens, com estruturas obtidas experimentalmente como moldes. Materiaise métodos. Para a elaboração do modelo teórico se utilizou o protocolo estabelecido por Ballesteros e Weinstein para a construção doreceptor acoplado à proteína G, por intermédio de alinhamento da seqüência de aminoácidos, perfis de hidrofobicidade, refinamento debucles por restrições espaciais e minimização da energia com o campo de força OPLS_2005. Resultados. O modelo obtido foi validadopelo gráfico de Ramachandran com 91,7% dos aminoácidos dentro dos limites estabelecidos para os ângulos phi e psi, e um RMSD de0,95 Å com respeito à rodopsina de bovino. Conclusões. Obteve-se um modelo teórico validado, útil para a realização de estudos deacoplamento ligante-receptor...

Manifestações endócrinas das mutações da proteína Gsa e do imprinting do gene GNAS1 / Endocrine manifestations of Gsa protein mutations and impriting of the GNAS1 gene

Esta revisäo resume o papel da patogénese molecular das mutações do gene da proteína Gsa em doenças endócrinas. As proteínas G transmitem o sinal celular de receptores de membrana 7TM. Este sistema pode ser ativado por fotons de luz, odorantes e hormônios (LH, FSH, TSH, PTH, etc). Seu efeito é a adenilato-ciclase que induz a formaçäo de AMPc. A proteína G inativa é heterotrimérica e associada ao GDT. Receptores que ativam a proteína Gsa dissociam o GDT para GTP, enquanto a atividade intrínseca GTPase hidrolisa o GTP, mantendo a proteína Gsa no estado inativo, ligado ao GDP. Mutações no gene GNASI, que codifica a proteína Gsa, alteram sítios altamente conservados (Arg201 e GIn227), críticos para a atividade GTPase, levando à ativaçäo constitutiva do sinal celular. Tais mutações säo encontradas em raros tumores endócrinos, na fibrodisplasia óssea e na síndrome de McCune Albright. Ao contrário, mutações inativadoras podem levar à osteodistrofia hereditária de Albright, se transmitidas pelo alelo paterno e pseudohipoparatireoidismo tipo Ia, se transmitidas pelo alelo materno. Em ratas com knockout, o gene Gnas sofre o fenômeno de imprinting tecido específico. Em tumores de hipófise, o gene GNASI também sofre imprinting com expressäo preferencial do alelo materno. No pseudo-hipoparatireoidismo tipo Ib, um defeito do imprinting na regiäo promotora do exon 1 A do gene GNAS 1 parece justificar a resistência renal isolada ao PTH. Estes exemplos ilustram como defeitos da proteína Gsa podem ser responsáveis pela patogénese molecular de diferentes doenças endócrinas.