Enfermedad por almacenamiento de glucógeno de tipo III en pacientes colombianos: caracterización clínica y molecular / Molecular and clinical characterization of Colombian patients suffering from type III glycogen storage disease

Resumen Introducción. La enfermedad por almacenamiento de glucógeno de tipo III es una alteración autosómica recesiva, en la cual las mutaciones del gen AGL causan una deficiencia en la enzima desramificadora de glucógeno. Se caracteriza por hipoglucemia, hepatomegalia y miopatías progresivas. El análisis molecular del gen AGL ha evidenciado mutaciones que difieren según la población estudiada. En la actualidad, no existen reportes que describan mutaciones en el AGL de pacientes colombianos con esta condición. Objetivo. Describir las características clínicas y moleculares de diez pacientes colombianos con enfermedad por almacenamiento del glucógeno de tipo III. Materiales y métodos. Se analizaron diez pacientes pediátricos colombianos con la enfermedad y se hizo su estudio genético mediante la secuenciación de las regiones que codifican y las intrónicas circundantes del gen AGL con el método de Sanger. Resultados. Todos los pacientes tenían el fenotipo clásico de la enfermedad. El estudio genético reveló la mutación p.Arg910X en dos pacientes. Uno presentó la mutación p.Glu1072AspfsX36 y otro resultó heterocigoto compuesto con las mutaciones p.Arg910X y p.Glu1072AspfsX36. Asimismo, en tres pacientes se detectó la deleción de los exones 4, 5 y 6 del gen AGL. Los estudios de simulación computacional predijeron que estos defectos eran patogénicos. En tres pacientes no se encontraron mutaciones en las regiones amplificadas. Conclusión. Se encontraron mutaciones y deleciones que explican el fenotipo clínico de los pacientes. Este es el primer reporte en el que se describe el fenotipo clínico y el espectro de mutaciones en el gen AGL de pacientes colombianos, lo cual es importante para ofrecer un apropiado pronóstico, y asesoría genética al paciente y a su familia.

Abstract Introduction: Type III glycogen storage disease (GSD III) is an autosomal recessive disorder in which a mutation in the AGL gene causes deficiency of the glycogen debranching enzyme. The disease is characterized by fasting hypoglycemia, hepatomegaly and progressive myopathy. Molecular analyses of AGL have indicated heterogeneity depending on ethnic groups. The full spectrum of AGL mutations in Colombia remains unclear. Objective: To describe the clinical and molecular characteristics of ten Colombian patients diagnosed with GSD III. Materials and methods: We recruited ten Colombian children with a clinical and biochemical diagnosis of GSD III to undergo genetic testing. The full coding exons and the relevant exon-intron boundaries of the AGL underwent Sanger sequencing to identify mutation. Results: All patients had the classic phenotype of the GSD III. Genetic analysis revealed a mutation p.Arg910X in two patients. One patient had the mutation p.Glu1072AspfsX36, and one case showed a compound heterozygosity with p.Arg910X and p.Glu1072AspfsX36 mutations. We also detected the deletion of AGL gene 3, 4, 5, and 6 exons in three patients. The in silico studies predicted that these defects are pathogenic. No mutations were detected in the amplified regions in three patients. Conclusion: We found mutations and deletions that explain the clinical phenotype of GSDIII patients. This is the first report with a description of the clinical phenotype and the spectrum of AGLmutations in Colombian patients. This is importantto provide appropriate prognosis and genetic counseling to the patient and their relatives.

An adult case of glycogen storage disease type IIIa / 대한간학회지

Glycogen storage disease type III (GSD III) is a very rare disorder caused by a deficiency in the activities of glycogen debranching enzymes (amylo-1-6-glucosidase and 4-alpha-glucanotransferase). GSD III is characterized by the accumulation of abnormal glycogen in the liver and skeletal muscle. The primary clinical manifestations are hepatomegaly, fasting hypoglycemia, and hyperlipidemia in infants. We report a rare case of GSD III in an adult. A 52-year-old woman presented to our clinic due to dyspnea on exertion, severe general weakness, and hepatomegaly. Hypertrophic cardiomyopathy was diagnosed based on echocardiogram findings. The microscopic findings of liver and skeletal muscle biopsies were consistent with the diagnosis of GSD. DNA analysis prompted by clinical and pathologic findings led to a definitive diagnosis of GSD IIIa. Diet therapy with cornstarch was started, and the patient was followed closely. This represents the first reported case of GSD IIIa diagnosed in an adult in Korea.

Glucogenosis tipo I y III / Type I and III glycogenesis

Glycogen-storage diseases (GSD) are caused by enzymatic defects of glycogen degradation. Most of these enzymatic defects are mainly localized in the liver. In this group the clinical symptoms are hepatomegaly and hypoglycemia. Other enzyme defects are localized in muscles. Their global incidence is 1: 20.000 newborns and the inheritance is autosomal recessive, except for one, that is X-linked inherited. The most frequent GSD types are I, II, III and VI. Type I-a GSD is due to glucose-6- phosphatase deficiency and type III GSD is due to debranching-enzyme deficiency. In both types the clinical presentations include hypoglycemia, hepatomegaly, hyperlactacidemia and hyperlipidemia. The complications like gout, progressive renal failure and liver adenoma in type I-a GSD are particularly observed in adults. The aim of treatment is to prevent hypoglycemia and suppress secondary metabolic derangements with a diet every 2-3 hours 24 hours a day, providing precooked starch and uncooked starch. The prognosis, as in the majority of inborn errors of metabolism, depends on the age at diagnosis, early treatment and good follow-up during life.

Las glucogenosis son alteraciones del metabolismo del glucógeno, ocasionados por la ausencia o deficiencia de enzimas que participan tanto de su síntesis como en su degradación. La mayoría están localizadas en el hígado, siendo los signos clínicos característicos la hepatomegalia y la hipoglucemia. El resto se ubica en el tejido muscular. Su frecuencia es de 1:20 000 recién nacidos y son de herencia autosómica recesiva, excepto una que está ligada al cromosoma X. Las formas más frecuentes son las tipo I, II, III y VI. La glucogenosis tipo I-a se produce por la deficiencia de la enzima glucosa-6- fosfata y la glucogenosis tipo III por la falta de la enzima desramificadora de glucógeno hepático. En ambas, las manifestaciones clínicas son hipoglucemia, hepatomegalia, hiperlactacidemia, hiperlipidemia. Las complicaciones a largo plazo son gota, insuficiencia renal progresiva, adenoma hepático principalmente en la glucogenosis tipo I-a. El tratamiento consiste en evitar las hipoglucemias y las manifestaciones secundarías con una dieta fraccionada durante las 24 h del día, proporcionando carbohidratos de preferencia de absorción lenta y almidón crudo. El pronóstico general como en la mayoría de los errores innatos del metabolismo, dependerá de la edad de diagnóstico, del tratamiento oportuno y del buen control metabólico durante toda la vida.