Infliximab for anoperineal lesions in Crohn's disease: remission appears to be based on rapid combination therapy at high doses

Study Aim: The aim of the present study was to compare in real life the characteristics of treatment with infliximab according to the presence or absence of anoperineal involvement in Crohn's disease. Methods: We performed a single-center, prospective, non-interventional study, on patients with Crohn's disease in remission who had been treated with infliximab for at least 1 year. Patients with poor treatment compliance, on antibiotics, or those with a stoma were excluded. Results: We included 52 patients in this study: 34 with anoperineal lesions with or without luminal lesions, and 18 with luminal lesions only. Patients with anoperineal lesions were more likely to have undergone surgery (70.6% versus 38.9%, p = 0.027), had a shorter median time to infliximab treatment initiation (0.5 versus 5.5 years, p = 0.005), a higher mean dose of infliximab (6.6 versus 5.1 mg/kg, p = 0.015), and were more likely to receive combination treatments including infliximab (52.9% versus 11.1%, p = 0.008) than patients with luminal involvement only. Conclusions In our study, infliximab treatment was initiated more quickly, at higher doses, and more in combination therapy for anoperineal Crohn's disease than for luminal damage alone. Additional studies are required to confirm this finding and to assess the tolerance of this treatment throughout patient management. (AU)

Mecanismos de ação da anexina A1 na doença intestinal inflamatória tratada com infliximabe / Annexin A1 pathways triggered in the inflammatory bowel disease treated with infliximab

As doenças inflamatórias intestinais (DIIs) são enfermidades crônicas desencadeadas por grave inflamação no trato gastrointestinal. Entre os mediadores imunes envolvidos na patogênese das DIIs, o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e sugerido como citocina primordial. Assim, ferramentas de inativação da via do TNF-α, como o infliximabe (IFX), tem sido amplamente aplicadas no tratamento destas doenças. Embora o IFX seja eficaz na indução/manutenção de remissão das DIIs, ainda há relatos de efeitos adversos ou pacientes refratários a imunoterapia. Por esse motivo, e emergente a necessidade de identificar biomarcadores associados ao sucesso das terapias biológicas. Estudos prévios em pacientes com Doença de Crohn (DC) mostraram que a expressão da proteína anti-inflamatória anexina A1 (AnxA1) sistêmica e na mucosa intestinal e aumentada após IFX e correlacionada com a melhora da qualidade de vida. A AnxA1 e o seu peptídeo N-terminal, Ac2-26, desempenham suas funções na resolução da inflamação via receptores para peptídeo formilado (FPRs). No presente estudo, nós investigamos de que maneira os FPRs e a AnxA1 participam dos mecanismos do IFX. No modelo de colite experimental induzida por dextran sulfato de sódio (DSS) em camundongos selvagens (WT) e deficientes para AnxA1 endógena (AnxA1-/-), o IFX atenuou as manifestações clínicas da doença apenas em animais WT. O bloqueio dos FPRs com o antagonista Boc-2 reverteu a melhora observada nos animais tratados, enquanto a ausência da AnxA1 endógena revogou completamente a eficácia do tratamento. Ainda, a resposta inflamatória da colite foi exacerbada nos animais AnxA1-/- após IFX, que apresentaram redução de células T regulatórias e aumento da MMP9 no colon, encurtamento do intestino grosso, ausência de melhora histológica e mortalidade de 50%. Nos animais WT, por sua vez, o bloqueio dos FPRs impediu a melhora clínica e a regeneração das criptas mucosas, com desorganização da ß-actina e da borda em escova. Nas células epiteliais do intestino da linhagem Caco-2 estimuladas por TNF-α in vitro, confirmamos que os efeitos protetivos do IFX nas junções celulares são perdidos após bloqueio do FPR1 e do FPR2, comprometendo a integridade desta barreira. No colon, o IFX induziu a expressão e secreção da AnxA1 em células da lamina própria após colite, e essa secreção foi dose-dependente em células da lamina própria tratadas ex vivo, demonstrando que a secreção da AnxA1 por células do tecido conjuntivo pode constituir um dos mecanismos resolutivos desta terapia. Em humanos, o tratamento com IFX na DC não modificou as expressões de FPR1 e FPR2 nos leucócitos circulantes ou da AnxA1 plasmática, não permitindo a diferenciação de pacientes responsivos ou não. No entanto, a AnxA1 tecidual estava aumentada em pacientes que respondem ao IFX, e os níveis de AnxA1 e FPR1 foram negativamente correlacionados a remissão histológica. Por fim, análises de bioinformática revelaram expressões diferenciais dos mRNAs de FPR1, FPR2 e AnxA1 no colon entre pacientes remissivos ou refratários mesmo antes do início das infusões, mas esse mesmo padrão não foi observado nos PBMCs do sangue. Em conclusão, sugerimos que a indução da AnxA1 pode ser um dos mecanismos de resolução do IFX, e que é complementado pela ativação de FPRs. Ainda, estes marcadores podem apresentar valor preditivo da eficácia do IFX, contribuindo para o alcance da remissão da DC de maneira mais rápida e permanente

Inflammatory bowel diseases (IBDs) are chronic debilitating illnesses triggered by severe inflammation of the gastrointestinal tract. The tumor necrosis factor alpha (TNF-α) is pointed out as a primordial mediator of IBD pathogenesis; thus, inactivating tools targeting this cytokine have been widely used to treat these diseases. Although IFX is very efficient in inducing/maintaining remission in patients with IBD, side effects and unresponsiveness are still reported, emerging the need for the identification of biomarkers linked to therapeutical efficacy. In the Crohns disease (CD), systemic and tissue expressions of the anti-inflammatory protein, annexin A1 (AnxA1), are increased after IFX treatment and correlate with life quality improvement according to previous reports. AnxA1 and its N-terminal peptide, Ac2-26, act via formyl peptide receptors (FPRs); therefore, the present investigation aimed to understand how FPRs and AnxA1 participate in IFX mechanisms. In the experimental colitis model induced by dextran sulphate sodium (DSS) in wild-type (WT) and AnxA1-deficient mice (AnxA1-/-), IFX attenuated the clinical manifestations only in the WT group. FPRs blockade using the antagonist, Boc-2, impaired IFX effects in WT mice, while AnxA1 absence completely abrogated its efficacy. Furthermore, the inflammatory response was exacerbated after IFX in AnxA1-/- mice, with reduced T regulatory cells, increased tissue MMP9, large intestine shortening, lack of histological remission and 50% mortality. In WT mice, FPR blockade reverted the clinical recovery and mucosal crypts regeneration, with b-actina and brush border disorganization. Using the intestinal epithelial cell line Caco-2 stimulated with TNF-α in vitro, we confirmed that IFX protective effects on tight junctions are lost after FPR1 and FPR2 blockade, compromising the barrier integrity. In the colonic tissue, the expression and secretion of AnxA1 were induced by IFX after colitis. This secretion was shown to be dose-dependent in cells from the intestinal lamina propria treated ex vivo, demonstrating that secreted AnxA1 could constitute one of the resolutive mechanisms of that therapy. In humans with CD, IFX did not modify the expressions of FPR1 and FPR2 in circulating leukocytes or the plasma AnxA1 levels, not differentiating patients responsive or not. However, tissue AnxA1 expression was augmented in responsive patients, and AnxA1/FPR1 levels were negatively correlated with histological remission. Finally, bioinformatic analyses revealed differential expression of FPR1, FPR2 and AnxA1 mRNAs in the colon among remittent or refractory patients even before the beginning of infusions, which was not observed for samples of blood PBCM. In conclusion, we suggest that inducing tissue AnxA1 might be one of the resolution mechanisms of IFX, which is complemented by the activation of FPRs. Moreover, these markers could present predictive value of IFX efficacy, contributing to reaching an early and more permanent remission in IBD

Total remission of Tolosa-Hunt Syndrome with single-dose of infliximab / Remissão total da Síndrome de Tolosa-Hunt com dose única de infliximabe

Abstract Tolosa-Hunt syndrome is a painful ophthalmoplegia caused by non-specific granulomatous inflammation, corticoid-sensitive, of the cavernous sinus. The etiology is unknown. Recurrences are common. The diagnosis is made by exclusion, and a variety of other diseases involving the orbital apex, superior orbital fissure and cavernous sinus should be ruled out. This study reports a case of a 29-year-old woman, diagnosed with Tolosa-Hunt Syndrome, who presented ophthalmoparesis and orbital pain. She had poor response to corticotherapy and developed colateral effects, so she was treated with single infliximab dose immunosuppression, evolving total remission of the disease.

Resumo A Síndrome de Tolosa-Hunt é uma oftalmoplegia dolorosa causada por uma inflamação granulomatosa não específica, sensível a corticoides, do seio cavernoso. A etiologia é desconhecida. Recorrências são comuns. O diagnóstico é feito por exclusão, devendo ser descartada uma variedade de outras doenças que envolvem o ápice orbitário, fissura orbitária superior e seio cavernoso. O presente estudo trata-se de um relato de caso de uma paciente de 29 anos, diagnosticada com Síndrome de Tolosa-Hunt, que apresentou paresia e dor em região orbital. Obteve resposta pouco efetiva a corticoterapia e desenvolveu efeitos colaterais, por isso foi tratada com dose única de infliximabe, evoluindo com remissão total da doença.

Sarcopenia e gravidade da doença hepática gordurosa não-alcoólica / Sarcopenia and severity of non-alcoholic fatty liver disease

ABSTRACT BACKGROUND: Non-alcoholic fatty liver disease is characterized by deposition of lipids in the hepatic parenchyma exceeding 5% of liver weight in the absence of other conditions, such as viral or alcoholic hepatitis and metabolic disease. Non-alcoholic fatty liver disease is the most common form of chronic liver disease in several countries. In addition to liver complications, recent studies have shown a relation between liver fat and sarcopenia. OBJECTIVE: Determine the association between sarcopenia and the severity of non-alcoholic hepatic steatosis diagnosed by abdominal ultrasonography. METHODS: A clinical, cross-sectional study was conducted with a sample of male and female adults (18 to 70 years of age) submitted to ultrasonography for the investigation of non-alcoholic hepatic steatosis. Evaluations were also performed for the determination of upper and lower limb muscle strength. Data analysis was performed with the aid of the SPSS 22.0 program and involved ANCOVA and the Bonferroni post hoc test, with P-value <0.05 considered indicative of statistical significance. RESULTS: One hundred two patients were submitted to abdominal ultrasonography, 57.8% of whom presented some degree of non-alcoholic hepatic steatosis. The presence and degree of fatty liver infiltration were significantly associated with the sarcopenic index, determined by the ratio between upper and lower limb strength and BMI (P=0.009 and post-test P=0.028 for upper limbs; P=0.006 and post-test P=0.013 for lower limbs). CONCLUSION: In the present study, an association was found between the sarcopenic index and non-alcoholic hepatic steatosis, with an inversely proportional relation between this index and the severity of fatty infiltration. This finding offers further evidence of the metabolic interaction of the liver, adipose tissue and muscle.

RESUMO CONTEXTO: A doença hepática gordura não-alcoólica caracteriza-se pela deposição de lipídios no parênquima hepático, excedendo 5% do peso do fígado na ausência de outras afecções como hepatites virais, alcoólicas ou doenças metabólicas. A doença hepática gordura não-alcoólica tem sido observada como a forma mais comum de doença hepática crônica em diversos países. Além das complicações hepáticas, estudos recentes têm demonstrado a relação entre a presença de gordura hepática e a sarcopenia. OBJETIVO: Determinar a associação entre a sarcopenia e a gravidade da esteatose hepática não-alcoólica diagnosticada pela ultrassonografia abdominal. MÉTODOS: Estudo clínico e transversal com amostra de pacientes de ambos os sexos, de 18 a 70 anos de idade, diagnosticados como portadores ou não de esteatose hepática não-alcoólica pela ultrassonografia e submetidos à avaliação da força muscular dos membros superiores e inferiores. Os dados foram inseridos no programa estatístico SPSS 22.0, analisados através do teste ANCOVA e pós-teste de Bonferroni, sendo considerado significante P<0,05. RESULTADOS: Foram avaliados pela ultrassonografia abdominal 102 pacientes e destes, 57,8% apresentaram algum grau de esteatose hepática não-alcoólica. A presença e os graus da infiltração gordurosa no fígado tiveram associação estatisticamente significativa com o índice sarcopênico, determinado pela razão entre força muscular dos membros superiores e inferiores e o IMC (P=0,009 e pós-teste P=0,028 MMSS; P=0,006 e pós-teste P=0,013 MMII). CONCLUSÃO: Observou-se associação entre o índice sarcopênico e a presença de esteatose hepática não-alcoólica, com relação inversamente proporcional entre esse índice e a gravidade da infiltração gordurosa, reforçando a interação do eixo metabólico entre fígado, tecido adiposo e músculo.

Atividade física de vida diária, capacidade de exercício e qualidade de vida de pacientes com doença de Crohn em remissão induzida por infliximabe: um estudo preliminar / Physical activity in daily life, exercise capacity and quality of life in patients with crohn's disease on infliximab-induced remission: a preliminary study

ABSTRACT BACKGROUND: Physical activity in daily life and exercise capacity have not been assessed in patients with Crohn's disease to date. OBJECTIVE: To evaluate the physical activity in daily life, exercise capacity, quality of life, and prevalence of mood disorders in patients with moderate-to-severe Crohn's disease on infliximab-induced remission and the possible associations among variables. METHODS: A cross-sectional preliminary study was conducted. Twenty-six patients with Crohn's disease and 20 controls were selected. Participants underwent evaluation of physical activity in daily life (triaxial accelerometer), exercise capacity (shuttle walk test), handgrip strength, quality of life, and presence of mood disorders. RESULTS: The number of steps taken (7446±3081 vs 7898±2487), active time (80.6±42 vs 89.7±24.3min), shuttle walk test distance [665 (405) vs 710 (409) m] and handgrip strength [31 (15) vs 29 (20) kgf did not show any difference between the patients with Crohn's disease and the controls. The time spent lying down [95.8 (68.8) vs 60.9 (74.7) min] was greater and some domains of the quality of life were superior in the patients with Crohn's disease. No correlation was observed between the physical activity in daily life and quality of life or presence of mood disorders in patients with Crohn's disease. CONCLUSION: Patients with Crohn's disease on infliximab-induced remission, despite to more time spent lying down, they have the same level of physical activity in daily life and exercise capacity min compared with the controls.

RESUMO CONTEXTO: A atividade física na vida diária e a capacidade de exercício não tem sido avaliada em pacientes com doença de Crohn. OBJETIVO: Avaliar a atividade física na vida diária, capacidade de exercício, qualidade de vida e distúrbios de humor em pacientes com doença de Crohn moderada-grave em remissão induzida pelo infliximabe, e as possíveis associações entre essas variáveis. MÉTODOS: Este foi um estudo preliminar transversal, envolvendo 26 pacientes com doença de Crohn e 20 controles. Os participantes realizaram as seguintes avaliações: atividade física na vida diária por meio de um acelerômetro triaxial, capacidade de exercício (teste de Shuttle), força de preensão palmar, qualidade de vida e distúrbios do humor. RESULTADOS: O número de passos registrados (7446±3081 vs 7898±2487), o tempo ativo (80,6±42,0 vs 89,7±24,3min), a distância caminhada no teste de Shuttle 665 (405) vs 710 (409) m, e a força de preensão manual 31(15) vs 29 (20) kgf não mostraram diferenças entre os pacientes com doença de Crohn e os controles, respectivamente. O tempo gasto na posição deitada 95.8 (68.8) vs 60.9 (74.7) min, e alguns domínios da qualidade de vida foram maiores nos pacientes com doença de Crohn. Nenhuma correlação foi observada entre a atividade física na vida diária e a qualidade de vida ou distúrbios do humor nos pacientes com doença de Crohn. CONCLUSÃO: Pacientes com doença de Crohn em remissão induzida por infliximabe, apesar de passarem mais tempo deitados, apresentam mesmo nível de atividade física e capacidade de exercício quando comparados aos controles.

Eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con colitis ulcerativa moderada a severa, refractaria a tratamiento convencional y biológico con infliximab / Efficacy and safety of golimumab in patients with moderate to severe ulcerative colitis, refractory to conventional and biological treatment with infliximab

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnologia de la eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con colitis ulcerativa moderada o severa, refractaria al tratamiento convencional y biológico con infliximab. Aspectos Generales: La colitis ulcerativa (CU) es la condición crónica más común de las enfermedades gastrointestinales. Frecuentemente se desarrolla entre los 15 y 25 años y 55 y 65 años, aunque no excluye a la población fuera de estos rangos de edad. Esta enfermedad genera inflamación a nivel de la mucosa del colon, siendo variable la extensioón de la inflamación y pudiendo llegar a afectar también el área del recto. Se caracteriza por fases de relapso y remissión. Tecnologia Sanitaria de Interés: Golimumab es un anticuerpo monoclonal humano, inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF-alfa), también llamado anti-TNF. Golimumab es un anti-inflamatorio, el cual bloquea la senãl producida por el TNF-alfa reduciendo así los síntomas de la enfermedad inflamatoria de la colitis ulcerativa. Según la EMA y la FDA, este producto farmacéutico puede ser utilizado para el tratamiento de pacientes con el diagnóstico de colitis ulcerosa a grave, en adultos que no han respondido adecuadamente a un tratamiento convencional o que no pueden recibirlo. METODOLOGIA: Estrategia de Búsqueda: Se utilizó el motor de búsqueda Pubmed empleando el algoritmo mostrado en la subsección B y los filtros correspondientes a meta-análisis, revisiones sistemáticas y ensayos clínicos, en línea con los criterios de elegibilidad. Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de golimumab en pacietnes con colitis ulcerativa moderada o severa, refractaria al tratamiento convencional y biológico con infliximab. Para la búsqueda primaria se revisó, en primer lugar, la información dispoible por entes reguladoras y normativas de autorización comercial como la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de Estados Unidos, la Agencia de Medicamentos Europea (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID) en el Perú. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de golimumab en pacientes con colitis ulcerativa moderada o severa refractaria al tratamiento convencional y al tratamiento biológico con infliximab. Se han encontrado revisiones narrativas, en cuyas referencias se extrajeron estudios obervacionales como series de casos, sin embargo,e stos estudios sugieren otros anti-TNFs como respuesta a este tipo de pacientes, más no golimumab. Por lo tanto, la evidecia presentada a continuación constituye evidencia indirecta, que es la única referenciada por las GPC más actualies para el manejo de CU. CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria expone la evidencia científica encontrada a la fecha (enero 2016) acerca de la eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con colitis ulcerativa moderada o sevra, refractaria al tratamiento convencional y biológico con infliximab. Se han encontrado series de casos que sugieren el uso de otros anti-TNFs como respuesta tras fallar al tratamiento con infliximab, más no golimumab. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de golimumab en pacientes con colitis ulcerativa moderada o severa, refractaria al tratamiento convencional y biológico con infliximab.

Eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con artritis psoriasica refractarios a farmes, etanercept e infliximab / Efficacy and safety of golimumab in patients with psoriasis arthritis refractory to farmes, etanercept and infliximab

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con artritis psoriásica refractaria a FARMES, etanercep e infliximab. Aspectos Generales: La Artritis Inflamatoria es una enfermeda autoinmune inflamatoria crónica que afecta a las articulaciones principales y comprende a la Artritis Reumatoide (AR), la Artritis Psoriásica (PsA) y la Espondilitis Anquilosante. El mecanismo autoinmune, actúa de maera que el sistema inmune del cuerpo ataca a sus propias células, afectando la superficie de las articulaciones, y resultadno en hinchazón que puede hasta deformar dichas articulaciones y erosionar los huesos. Tecnologia Sanitaria de Interés: Golimumab es un antiinflamatorio en base a un anticuerpo monoclonal, diseñado para reconocer y unierse al factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa). Este mensajero es el que provova la inflamación y se encuentra presente en niveles elevados en pacientes afectados. Al bloquear el TNF-alfa, el Golimumab reduce la inflamación y otros síntomas de las enfermedades. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con artritis psoriásica refractaria a FARMES, etanercept e infliximab. Se utilizó el motor de búsqueda Pubmed empleando el algoritmo mostrado en la subsección B y los filtros correspondientes a meta-análisis, revisione sistemáticas y ensayos clínicos, en línea con los criterios de elegibilidad. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de Golimumab en pacientes coon artritis psoriásica refractários a FARMES, etanercept e infliximab. CONCLUSIONES: La presente evaluación de tecnología sanitaria tuvo como objetivo identificar y evaluar hasta la actualidad, la evidencia científica respecto a la eficacia y seguridad de golimumab en pacientes con artritis psoriásica refractaria a FARMES, etanercept e infliximab. No se dispone de evidencia suficiente para establecer que golimumab es superior a placebo u otros anti-TNFs., que comparten el mismo mecanismo de acción como etanercept, infliximab. El Isntituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación, no aprueba el uso de Golimumab para pacientes con diagnóstico de artritis psoriásica refractarios a FARMES, etanercept e infliximab. El presente Dictamen tendrá una vigencia de dos años a partir de la fecha de sus publicación.

Eficacia y seguridad de adalimumab e el tratamiento de pacientes con psoriasis severa, sin respuesta óptima a infliximab y etanercept / Efficacy and safety of adalimumab e the treatment of patients with severe psoriasis, with no response to infliximab and etanercept

No existe evidencia directa de cuenta acerca de la diferencias de la eficacia y seguridad de las distintas drogas biológicas sistémicas en los pacientes con psoriasis severa que tuvieron falla primaria o secundaria, o intolerancia a una droga biológica sistémica. En su lugar, los análisis indirectos sugieren similaridad entre ellas. Las guías hacen recomendaciones de cambiar a una droga biológica alternativa en los adultos si la psoriasis no responde adecuadamente a la primera droga biológica. La evidencia que resplada estas recomendaciones, se basa en la información de estudios aleatorizados, de que una segunda droga biológica es claramente mas efectiva clínicamente que placebo, en personas que han recibido previamente una droga biológica. pero no hay información contundente que sugiera superiodad de alguna droga sobre otra. Los eventos adversos tanto locales como sistémicos son similares tanto para adalimumab como para etanercept. También seobservan, aunque con menor frecuencia, eventos adversos serios con el uso de adlimumab y etanercept como trastorno desmielinizante central y periférico, insuficencia cardiaca crónica servera, activación de lupes eritematoso sistémico, linforma cutáneo a celulas T y melanoma, así como infecciones oportunistas. La psoriasis tiene un ipacto negativo importante en la calidad de vida del paciente. La comparación de psoriasis con otras enfermedades crónicas, condiciones medicas debilitantes y psiquiátricas sugieren que aunque la psoriasis no sea una condición que pone en riesgo la vida del paciente por si sola, si reduce el funcionamiento físico y mental equiparables con los obervados con el cáncer, la artritis, la hipertensión, las enfermedades cardiacas y la depresión que afectan severamente la calidad de vida. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI, aprueba por el periodo de 2 años a partir de la fecha de publicación del presente dictamen preliminar, el uso se adalimumab para el tratamiento de pacientes con diagnostico de psoriasis severa sin respuesta optima a infliximab y a etanercept. Asimismo, se establece que el efecto el uso de este medicamento se evaluará con datos de los pacientes que hayan completado el tratamiento, para determinar su impacto. Esta información servirá para una reevaluación del medicamento, incluyendo una información económica, al terminar la vigencia del presente dictamen.(AU)

Infliximabe, metotrexato e sua combinação no tratamento da artrite reumatoide: revisão sistemática e metanálise / Infliximab, methotrexate and their combination for the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis

Foi feita uma revisão sistemática para avaliar a eficácia e a segurança do esquema infliximabe + metotrexato (IFX + MTX) versus MTX isoladamente ou em combinação com outros medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD). Pesquisou‐se nas principais bases de dados eletrônicas e na literatura cinzenta e fez‐se uma busca manual. Dois revisores independentes fizeram a seleção, extração de dados e análise da qualidade dos estudos. A metanálise foi feita com o software Review Manager® 5.1. Incluíram‐se nove estudos. O escore médio na escala de Jadad modificada foi de 4,4, mas somente um estudo mostrou baixo risco de viés. O esquema IFX + MTX apresentou melhores respostas nos desfechos clínicos de ACR e do DAS28 por até 54 semanas e na progressão radiográfica por até 104 semanas. As perdas de seguimento decorrentes da falta de eficácia foram menores no grupo IFX + MTX. Não foi observada diferença estatisticamente significante nos eventos adversos. A combinação IFX + MTX é mais eficaz do que o tratamento com MTX isolado ou em combinação com MMCD. Esse esquema apresentou boa tolerabilidade em pacientes previamente tratados com MMCD, não tratados com MTX ou com respostas insuficientes ao MTX. A eficácia do regime IFX + MTX é observada principalmente durante os períodos iniciais do tratamento. Altas doses de IFX foram tão eficazes quanto a dose padrão, mas com a possibilidade maior risco de infecções graves. Recomenda‐se, portanto, que os médicos utilizem a dose padrão de IFX de 3 mg/kg a cada oito semanas.

We performed a systematic review to evaluate the efficacy and safety of infliximab + methotrexate (IFX + MTX) regimens versus MTX alone or in combination with other disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs). We searched through major databases, the grey literature and did a manual search. Two independent reviewers conducted the selection, data extraction and analysis of the quality of the studies. Meta-analysis was conducted using Review Manager® 5.1 software. Nine trials were included. The mean modified Jadad score was 4.4, but only one study showed low risk of bias. IFX + MTX regimen presented better responses in clinical outcomes of ACR and DAS28 by up to 54 weeks, and of radiographic progression by up to 104 weeks. Withdrawals due to lack of efficacy was lower in the IFX + MTX group. No significant difference in adverse events was observed. The IFX + MTX combination is more effective than treatment with MTX alone or DMARDs combination. This regimen presented good tolerability in patients previously treated with DMARDs, not treated with MTX or with insufficient responses to MTX. The efficacy of IFX + MTX is noted primarily during initial periods of treatment. High doses of IFX were as effective as the standard dose, but with possible higher risk of serious infections. Therefore, we advise clinicians to use the standard dose of IFX 3 mg/kg every 8 weeks.

Medicamentos biológicos (infliximabe, etanercepte, adalimumabe, rituximabe, abatacepte, tocilizumabe, golimumabe e certolizumabe pegol) para o tratamento da artrite reumatóide / Biological drugs (infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab, abatacept, tocilizumab, golimumab and certolizumab pegol) for the treatment of rheumatoid arthritis

A DOENÇA: A artrite reumatóide (AR) é uma doença autoimune inflamatória e crônica, caracterizada por poliartrite periférica e simétrica, que leva à deformidade e destruição das articulações devido à erosão da cartilagem e do osso1. Acomete articulações de pequenas dimensões, como as das mãos e pés, mas qualquer articulação sinovial do corpo pode ser acometida. Com a progressão da doença, os pacientes desenvolvem incapacidade para realização de suas atividades, tanto cotidianas como profissionais, com impacto socioeconômico significativo para o indivíduo e para a sociedade. Aproximadamente 50% dos indivíduos com AR ficam impossibilitados de trabalhar em 10 anos a partir do início da doença. A TECNOLOGIA: Vários foram os demandantes que solicitaram a incorporação dos medicamentos biológicos no SUS, dentre eles, algumas empresas fabricantes e a Associação Nacional de Grupos de Pacientes Reumáticos ­ Anapar. Nem todos os medicamentos biológicos foram demandados, no entanto, a CONITEC decidiu fazer uma avaliação conjunta de todos os atualmente registrados no Brasil. Desta maneira, garante-se a eficiência de avaliação da incorporação de tecnologias e da revisão do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatóide. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Os medicamentos biológicos atualmente disponíveis no SUS para o tratamento da AR são infliximabe, adalimumabe e etanercepte1. A CONITEC decidiu avaliar todos os oitos medicamentos biológicos, registrados no Brasil para tratamento dessa doença, para verificar se um traz algum benefício sobre outro com relação à eficácia e segurança. No entanto, não há ensaios clínicos publicados que comparem diretamente todos os oito biológicos. Com isso, a Secretaria-Executiva da CONITEC realizou uma busca na literatura com o objetivo de encontrar revisões sistemáticas de estudos de comparação indireta entre esses medicamentos. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 05/07/2012, por unanimidade, ratificaram a deliberação de recomendar a incorporação dos medicamentos para AR: golimumabe, certolizumabe pegol, rituximabe, abatacepte e tocilizumabe, bem como a manutenção dos medicamentos infliximabe, adalimumabe e etanercepte no SUS, com as seguintes condições: atualizar o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Ministério da Saúde em conformidade com a deliberação da CONITEC; não haver associação de agentes biológicos devido ao seu conhecido potencial de imunodepressão e eventos adversos; reduzir o preço dos medicamentos biológicos, tendo em vista que a incorporação de todas as alternativas biológicas disponíveis no mercado para o tratamento da AR se dará exclusivamente se houver redução ao menor custo de tratamento. DECISÃO: PORTARIA SCTIE-MS N.º 24, de 10 de setembro de 2012 - Torna pública a decisão de incorporar os medicamentos golimumabe, certolizumabe pegol, rituximabe, abatacepte e tocilizumabe, bem como a manutenção dos medicamentos infliximabe, adalimumabe e etanercepte para o tratamento da Artrite Reumatóide (AR) no Sistema Único de Saúde (SUS).