Potential implications of ketone body metabolism changes and ketogenic therapy in the treatment of heart failure / 中华危重病急救医学

Heart failure (HF) has become a major challenge in the treatment of global cardiovascular diseases. Great progress has been made in the drug treatment of HF, however, rehospitalization rate and mortality of patients with HF are still high. Hence, there is an urgent need to explore new treatment strategy and new underlying pathogenic mechanisms. In recent years, some researchers have suggested that regulation of ketone body metabolism may become a potentially promising therapeutic approach for HF. Some studies showed that the oxidative utilization of fatty acids and glucose was decreased in the failing heart, accompanied by the increase of ketone body oxidative metabolism. The enhancement of ketone body metabolism in HF is a compensatory change during HF. The failing heart preferentially uses ketone body oxidation to provide energy, which helps to improve the body's cardiac function. This review will discuss the potential significance of ketone body metabolism in the treatment of HF from three aspects: normal myocardial ketone body metabolism, the change of ketone body metabolism in HF, the effect of ketogenic therapy on HF and its treatment.

Sodium butyrate activates HMGCS2 to promote ketone body production through SIRT5-mediated desuccinylation / 医学前沿

Ketone bodies have beneficial metabolic activities, and the induction of plasma ketone bodies is a health promotion strategy. Dietary supplementation of sodium butyrate (SB) is an effective approach in the induction of plasma ketone bodies. However, the cellular and molecular mechanisms are unknown. In this study, SB was found to enhance the catalytic activity of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 2 (HMGCS2), a rate-limiting enzyme in ketogenesis, to promote ketone body production in hepatocytes. SB administrated by gavage or intraperitoneal injection significantly induced blood ß-hydroxybutyrate (BHB) in mice. BHB production was induced in the primary hepatocytes by SB. Protein succinylation was altered by SB in the liver tissues with down-regulation in 58 proteins and up-regulation in 26 proteins in the proteomics analysis. However, the alteration was mostly observed in mitochondrial proteins with 41% down- and 65% up-regulation, respectively. Succinylation status of HMGCS2 protein was altered by a reduction at two sites (K221 and K358) without a change in the protein level. The SB effect was significantly reduced by a SIRT5 inhibitor and in Sirt5-KO mice. The data suggests that SB activated HMGCS2 through SIRT5-mediated desuccinylation for ketone body production by the liver. The effect was not associated with an elevation in NAD+/NADH ratio according to our metabolomics analysis. The data provide a novel molecular mechanism for SB activity in the induction of ketone body production.

Neurobiochemical mechanisms of a ketogenic diet in refractory epilepsy

A ketogenic diet is an important therapy used in the control of drug-refractory seizures. Many studies have shown that children and adolescents following ketogenic diets exhibit an over 50% reduction in seizure frequency, which is considered to be clinically relevant. These benefits are based on a diet containing high fat (approximately 90% fat) for 24 months. This dietary model was proposed in the 1920s and has produced variable clinical responses. Previous studies have shown that the mechanisms underlying seizure control involve ketone bodies, which are produced by fatty acid oxidation. Although the pathways involved in the ketogenic diet are not entirely clear, the main effects of the production of ketone bodies appear to be neurotransmitter modulation and antioxidant effects on the brain. This review highlights the impacts of the ketogenic diet on the modulation of neurotransmitters, levels of biogenic monoamines and protective antioxidant mechanisms of neurons. In addition, future perspectives are proposed. .

Ketone bodies metabolism during ischemic and reperfusion brain injuries following bilateral occlusion of common carotid arteries in rats

PURPOSE: To evaluate the in vivo alterations on ketone bodies metabolism after cerebral ischemia/reperfusion through an experimental model of brain ischemia induced by simple occlusion of common carotid arteries (CCAs) in Wistar rats. METHODS: Forty-eight male Wistar rats were randomly distributed on two groups (S - Sham; T - Test) and further redistributed into four times sets of study. After bilateral occlusion of CCAs for 30min, the animals of group T were allowed reperfusion for 0, 5, 10 and 15min. Samples of cerebral tissue and systemic arterial blood were collected and the metabolites acetoacetate (ACT) and beta-hydroxybutyrate (BHB) were determined. RESULTS: Cerebral ACT and BHB levels increased significantly in Group T after 30min of carotid occlusion (time 0). The highest brain ketone bodies (ACT+BHB) concentration was verified at 5min of reperfusion, decreasing after 10min of recirculation. Systemic ketone bodies levels increased similarly between test and sham groups. Group S demonstrated a significant increase in cerebral and systemic ACT and BHB concentrations mainly after 40-45min of study. CONCLUSIONS: The partial transient acute global brain ischemia induced by the bilateral carotid occlusion in Wistar rats triggered ketogenesis probably due to a central stimulation of catecholamine secretion. There was an increased cerebral uptake of ketone bodies following brain ischemia, reaffirming these metabolites as alternative energy substrates under conditions of cerebral metabolic stress as well as its potential role on neuroprotection. The greatest changes in ketone bodies metabolism were verified at initial minutes of recirculation as a result of the reperfusion injury phenomenon.

OBJETIVO: Avaliar as alterações in vivo no metabolismo dos corpos cetônicos após isquemia/reperfusão cerebral através de um modelo experimental de isquemia cerebral induzido pela simples oclusão das artérias carótidas comuns (CCAs) em ratos Wistar. MÉTODOS: Quarenta e oito ratos Wistar machos foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos (S - Controle; T - Teste) e cada um deles redistribuídos em quatro tempos de estudos. Após oclusão bilateral das CCAs por 30min, permitiu-se reperfusão aos animais do grupo T nos tempos 0, 5, 10 e 15min. Foram coletadas amostras de tecido cerebral e sangue arterial sistêmico e quantificados os metabólitos acetoacetato (ACT) e beta-hidroxibutirato (BHB). RESULTADOS: Os níveis cerebrais de ACT e BHB aumentaram significantemente no Grupo T após 30min de oclusão carotídea (tempo 0). A maior concentração de corpos cetônicos (ACT+BHB) foi verificada aos 5min de reperfusão, diminuindo após 10min de recirculação. Os níveis de corpos cetônicos sistêmicos aumentaram de modo semelhante entre os grupos teste e controle. O Grupo S demonstrou significante aumento nas concentrações sistêmicas e cerebrais de ACT e BHB principalmente após 40-45min de estudo. CONCLUSÕES: A isquemia cerebral aguda transitória e parcial induzida pela oclusão bilateral das carótidas em ratos Wistar ativou a cetogênese provavelmente devido à estimulação central da secreção de catecolaminas. Houve um aumento da captação dos corpos cetônicos após isquemia cerebral, reafirmando esses metabólitos como substratos energéticos alternativos em condições de estresse metabólico cerebral, bem como suas potencialidades na neuroproteção. As maiores alterações no metabolismo dos corpos cetônicos foram verificadas nos minutos iniciais de recirculação como resultado do fenômeno da lesão de reperfusão.

Dieta cetogênica para epilepsia intratável em crianças e adolescentes: relato de seis casos / Ketogenic diet for intractable epilepsy in children and adolescents: report of six cases

OBJETIVO: Descrever a introdução e o manejo da dieta cetogênica em um grupo de seis crianças e adolescentes com epilepsia refratária. MÉTODOS: Os autores reviram o prontuário médico de cada paciente menor de 15 anos submetido à dieta cetogênica entre abril de 1999 e julho de 2003 e compararam os resultados terapêuticos e efeitos adversos e benéficos com a literatura pertinente. RESULTADOS: A dieta cetogênica foi introduzida para seis pacientes, com idade mediana de sete anos (faixa: 1,8-12,2). A duração média da aplicação da dieta foi 9,7 meses (faixa: 7 dias-4 anos). Observou-se uma redução igual ou maior que 50 por cento da freqüência das crises epilépticas em metade dos casos. As complicações observadas foram leucopenia, constipação, desidratação, priapismo e recorrência das crises epilépticas. CONCLUSÕES: A dieta cetogênica foi eficaz e segura em três pacientes de uma série de seis casos com epilepsia intratável. A complicação mais comum foi leucopenia.

Alterações metabólicas induzidas por isquemia hepática normotérmica experimental e o efeito hepatoprotetor da ciclosporina / Induced metabolic alterations due to experimental normothermic hepatic ischemia and the hepatoprotector effect of cyclosporin

RACIONAL: Transplante de fígado é inevitavelmente associado com períodos de isquemia completa. No entanto, o tempo de oclusão do pedículo hepático é limitado pelas conseqüências da injúria pós-isquêmica do fígado. OBJETIVO: Determinar as principais alterações metabólicas ocasionadas pela isquemia hepática e a provável ação hepatoprotetora da ciclosporina. MÉTODOS: Isquemia hepática normotérmica por 60 minutos foi induzida em ratos. Em seguida, as alterações com o tempo (0, 1, 6, 24 horas) das concentrações sangüíneas e hepáticas de lactato, piruvato, glicose, corpos cetônicos e razão acetoacetato/3-hidroxibutirato, bem como o estado redox citoplasmático e mitocondrial do tecido hepático foram determinados. Outro grupo de animais foi pré-tratado com ciclosporina (10 mg/kg), sendo estudadas as alterações metabólicas no tempo 1 hora após revascularização hepática. RESULTADOS: A isquemia hepática causou elevação da concentração de lactato no fígado, sugerindo que pronunciado grau de metabolismo anaeróbico ocorreu durante o período de isquemia. Isquemia hepática acarretou ainda queda da concentração e da razão dos corpos cetônicos (acetoacetato/3-hidroxibutirato) no sangue arterial no tempo de 1 hora após revascularização. Tal fato reflete que a injuria isquêmica do fígado interfere na cetogênese. CONCLUSAO: O tratamento com ciclosporina causa elevação das concentrações dos corpos cetônicos e da razão acetoacetato/3-hidroxibutirato no sangue arterial após 1 hora de reperfusão hepática, sugerindo que esta droga acelera a cetogênese e, conseqüentemente, a recuperação da lesão isquêmica do fígado.

La dieta cetogénica en el tratamiento de la epilepsia refractaria / Ketogenic diet in the treatment of intractable epilepsy

La dieta cetogénica se utiliza en el tratamiento de la epilepsia intratable desde 1921. El 20 a 30 por ciento del total de las epilepsias son refractarias, situación que adquiere relevancia como un problema de salud pública. La distribución calórica de la dieta es de un 85 a 90 por ciento de grasas naturales, 5 a 10 por ciento de proteínas y un 5 a 10 por ciento de carbohidratos (relación 4:1). La base teórica del efecto anticonvulsivante se le atribuye a la presencia del ácido betahidroxibutirato. El objetivo es mantener una concentración plasmática de 2-4 mM de este ácido, con una excreción de cetonas en orina de 160 md/dl. Las referencias bibliográficas demuestran que la dieta es totalmente efectiva en el 7 a 33 por ciento de los niños con epilepsia refractaria y que en el 22 por ciento y 56 por ciento, las crisis disminuyen en un 90 por ciento. Se concluye que la dieta cetogénica debe ser considerada como una alternativa viable para el tratamiento de la epilepsia refractaria

A importância dos controles domiciliares na reduçäo de internaçäo em portadores de diabetes mellitus do tipo I / The importance of domiciliary control in internations reduction in patients with diabetes mellitus type I

Vários esquemas terapêuticos, geralmente com base na determinação da glicemia capilar, têm sido utilizados para melhorar o controle do diabetes mellitus do tipo 1 (DM1). Em vista da dificuldade de obtenção de múltiplas amostras sangüíneas diárias, pelo stress da punção e/ou pelo alto custo da determinação glicêmica, freqüentemente utilizamos a glicosúria como um parâmetro da glicemia. Em 1990 criamos um ambulatório específico para os diabéticos em nosso serviço e, desde 1992, com a doação de tiras para determinação domiciliar de glicemia, glicosúria e cetonúria aos pacientes carentes, passamos a cobrar o controle domiciliar. O objetivo do presente trabalho foi avaliar a influência da realização de controles domiciliares rotineiros no número de internações dos pacientes portadores de DM1. Analisamos os números: de pacientes acompanhados (P), de internações (I), de tiras distribuídas anualmente (U= glicosúria/cetonúria, S= glicemia) e a relação I/P. Observamos que apesar do aumento progressivo do número de pacientes acompanhados, houve queda das internações acompanhando o aumento progressivo do material fornecido para controle domiciliar, chegando a ser 6 a 8 vezes menor que as observadas em 1989. Houve correlação inversa entre o número de tiras urinárias fornecidas (U/P) e a porcentagem de internações (r= -0,83, p< 0,05). Concluímos que um grupo estruturado para tratamento de DM1 permitiu um melhor controle da doença com diminuição das internações e que apesar de pouco valorizada pela literatura, a determinação de glicosúria é importante no tratamento do DM1 na faixa etária pediátrica.

Deficiencia de la 2-metilacetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial en Argentina / Mitochondrial 2-methylacetoacetyl-CoA thiolase deficiency in Argentina

A partir de la descripción de dos pares de hermanos, pertenecientes a familias no emparentadas, una argentina con antecedentes de consanguinidad y de ancestros irlandeses y la otra oriunda del Paraguay, en quienes se reconoció la deficiencia de la 2-metilacetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial, comúnmente conocida como la deficiencia de la Beta-cetotiolasa (DCT; McKusick 203750; EC 2.3.1.9), intentamos delinear las consecuencias clínicas y bioquímicas de este defecto genético en el sexto paso del catabolismo de la isoleucina. La expresión fenotípica que presentaron los pacientes, correspondió a la forma clásica de DCT; el cuadro clínico uniforme se inició entre los 7 y 15 meses de edad y comprendió esencialmente, una asociación de uno o varios severos ataques cetoacidóticos e hiperglucemia constatada en dos de ellos. La demonstración por cromatografía en capa delgada de la tiglilglicina, dinitrofenilhidrazona de la butanona, aminoacidemia y aminoaciduria normales y un perfil único de ácidos orgánicos obtenido por cromatografía en fase gaseosa y espectrometría de masa (CG/EM) con excreción de grandes cantidades de los metabolitos característicos de la enfermedad, 2-metil-3-hidroxibutirato, 2-metil-acetato, tiglilglicina y 2-etilhidracrilato permitieron establecer el diagnóstico bioquímico de la DCT. El ensayo de la Beta-cetotiolasa en linfocitos y polimorfos nucleares de la única sobreviviente (VT), demostró una falta de activación por el ión K+ cuando se utilizó el acetoacetil-CoA como sustrato. Esta primera comunicación argentina sobre la DCT, permite inscribir tres aspectos ampliatorios respecto a las referencias previas: incorpora otros distintos orígenes étnicos de los pacientes, señala un análisis morfológico de material de autopsia sin cambios estructurales en cerebro, hígado y riñon y marca en la paciente VT, una disociación entre una clínica asintomática a partir de los 7 años y la persistente anormalidad bioquímica hasta la edad actual de 16 años. El conocimiento de la existencia de estas patologías en nuestro medio, aunado a la disponibilidad y acceso a la CG/EM de alta precisión y rapidez, permitirán reconocimientos precoces y mejores resultados terapéuticos.

Menor oxidación de cuerpos cetónicos por mitocondrias de corazón en la diabetes / Decreased oxidation of ketone bodies in heart mitochondrias in diabetes

Ratas diabéticas por inyección de estreptozotocina presentaron concentraciones de 3-hidroxibutirato y acetoacetato en sangre 4,2 y 1,7 veces superiores a las normales, respectivamente. Al mismo tiempo, en las mitocondrias de corazón disminuyó la actividad de las enzimas iniciadoras del metabolismo oxidativo de esos cuerpos cetónicos, a saber, la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa (72%) y la succinil-CoA: acetoacetil-CoA (3 - oxoácido - CoA) transferasa (50%). En cambio, la acetoacetil-CoA tiolasa, no varió. La oxidación del 3-hidroxibutirato y el acetoacetato por las mitocondrias enteras de ratas diabéticas, suplementadas con ADP (en estado metabólico "3") disminuyó 42 y 48%, respectivamente, en relación a los testigos normales, no así la oxidación del piruvato o del L-glutamato más L-malato que no varió significativamente. Estas observaciones implican una modificación selectiva de las enzimas correspondientes a los cuerpos cetónicos. La composición lipídica y la depolarización de la fluorescencia del difenil hexatrieno en las mitocondrias diabéticas no presentaron diferencias respecto a las normales, de manera que las variaciones enzimáticas descriptas se pueden atribuir a una síntesis defectuosa de las proteínas mitocondriales