Seguridad y eficacia de metreleptina en el tratamiento de primera línea de pacientes con lipodistrofia generalizada congénita / Safety and efficacy of metreleptin in first-line treatment of patients with generalized congenital lipodystrophy

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) ha recibido la solicitud de evaluar el uso de Metreleptina para su uso en pacientes con lipodistrofia generalizada congénita que se presentan con compromiso renal dentro del sistema de EsSalud, medicamento e indicación actualmente no contemplada en el Petitorio Farmacológico de ESSALUD. Generalidades: La lipodistrofia congénita generalizada, o síndrome de Berardinelli-Seip, es un trastorno autosómico recesivo heterogéneo caracterizado por una carencia casi total de tejido adiposo desde el nacimiento acompañado de complicaciones metabólicas tales como diabetes mellitus, hipertrigliceridemia y esteatosis hepática. Existen cuatro subtipos distintos de lipodistrofia congénita generalizada: i) el tipo 1 que se asocia a mutaciones AGPAT2; ii) el tipo 2 que se asocia a mutaciones BSCL2; iii) el tipo 3 que se asocia con mutaciones CAV1; y, iv) el tipo 4 que se asocia a mutaciones PTRF. Los productos de estos genes juega un rol crucial en la síntesis de triglicéridos y fosfolípidos, así como en la formación de gotitas de lípidos y caveolas dentro de adipocitos. Tecnología Sanitaria de Iterés: Sobre Metreleptina: El fármaco Metreleptina es un análogo de leptina humana recombinante no glicosilado de 16.15 kDa que difiere de su homólogo endógeno por una metionina en el extremo amino terminal (12). El principio farmacológico fue desarrollado originalmente por Amgen Inc. (EE.UU.) para el tratamiento de pacientes con obesidad. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: El protocolo de esta revisión sistemática fue preparado y revisado con el equipo técnico \r\nde IETSI. Ha sido registrado como el producto de una consultoría comisionada según consta en la Orden de Servicios y Términos de referencia correspondientes. Las siguientes fuentes han sido revisadas y consultadas: Medline/Pubmed, Embase, Scopus, Web of Science, Trip Database, The Cochrane Library, \r\nThe National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, The National Guideline Clearinghouse (NCG) de los Estados Unidos, The National Organization for Rare Disorders (NORD) de los Estados Unidos. RESULTADOS: Luego de revisar un total de 262 documentos resultados de nuestra \r\nbúsqueda bibliográfica, logramos filtrar 61 estudios, e los cuales sólo 7 fueron finalmente seleccionados para \r\nnuestro análisis toda vez que constituían estudios originales que resumían la poca evidencia sobre la eficacia del tratamiento con Metreleptina en pacientes con lipodistrofia generalizada congénita. La lipodistrofia congénita generalizada, o síndrome de Berardinelli-Seip, es un trastorno autosómico recesivo heterogéneo caracterizado por una carencia casi total de tejido adiposo desde el nacimiento acompañado de complicaciones metabólicas tales como diabetes mellitus, hipertrigliceridemia y esteatosis hepática. \r\nEpidemiológicamente la lipodistrofia congénita generalizada es una enfermedad considerada muy rara. En el mundo se han reportado poco más de 250 casos de lipodistrofia congénita generalizada, distribuidos a nivel mundial. la fecha, la metreleptina subcutánea a dosis diaria no cuenta con evidencia científica específica que sustente su uso como una alternativa de tratamiento eficaz y segura para el manejo de los casos de lipodistrofia generalizada congénita. De hecho, es un medicamento que aún se encuentra en estudio, y actualmente se están llevando a cabo dos ensayos clínicos donde se otorga el medicamento como uso \r\ncompasivo (uno realizado por Aegerion Pharmaceuticals, Inc., y el otro realizado por el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases de los Estados Unidos). Con el limitado cuerpo de evidencia existente, es aún incierto si el beneficio de utilizar metreleptina como tratamiento de largo plazo, como se requiere en el caso de los pacientes con lipodistrofia generalizada congénita, sobrepase su riesgo de \r\ncausar efectos adversos, por lo que va a ser importante estar atentos a los resultados de los ensayos clínicos que se están realizando actualmente en los Estados Unidos. Con los resultados de dichos estudios se debe re-evaluar el presente Dictamen. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, no aprueba el uso de metreleptina en pacientes con Lipodistrofia generalizada congénita.

In ovo administration of human recombinant leptin shows dose dependent angiogenic effect on chicken chorioallantoic membrane

BACKGROUND: Leptin, the cytokine produced by white adipose tissue is known to regulate food energy homeostasis through its hypothalamic receptor. In vitro studies have demonstrated that leptin plays a major role in angiogenesis through binding to the receptor Ob-R present on ECs by stimulating and initiating new capillary like structures from ECs. Various in vivo studies indicate that leptin has diverse effect on angiogenesis. A few reports have showed that leptin exerts pro angiogenic effects while some suggested that it has antiangiogenic potential. It is theoretically highly important to understand the effect of leptin on angiogenesis to use as a therapeutic molecule in various angiogenesis related pathological conditions. Chicken chorio allantoic membrane (CAM) on 9th day of incubation was incubated with 1, 3 and 5 µg concentration of HRL for 72 h using gelatin sponge. Images where taken after every 24 h of incubation and analysed with Angioguant software. The treated area was observed under microscope and histological evaluation was performed for the same. Tissue thickness was calculated morphometrically from haematoxylin and eosin stained cross sections. Reverse transcriptase PCR and immunohistochemistry were also performed to study the gene and protein level expression of angiogenic molecules. RESULTS: HRL has the ability to induce new vessel formation at the treated area and growth of the newly formed vessels and cellular morphological changes occur in a dose dependent manner. Increase in the tissue thickness at the treated area is suggestive of initiation of new capillary like structures. Elevated mRNA and protein level expression of VEGF165 and MMP2 along with the activation of ECs as demonstrated by the presence of CD34 expression supports the neovascularization potential of HRL. CONCLUSION: Angiogenic potential of HRL depends on the concentration and time of incubation and is involved in the activation of ECs along with the major interaction of VEGF 165 and MMP2. It is also observed that 3 µg of HRL exhibits maximum angiogenic potential at 72 h of incubation. Thus our data suggest that dose dependent angiogenic potential HRL could provide a novel role in angiogenic dependent therapeutics such as ischemia and wound healing conditions.

Alterações neuro-comportamentais em ratos machos adultos em modelos de programação pela hiperleptinemia na lactação / Neuro-behavioral alterations in adult male rats in programming models for hyperleptinemia in lactation

Existe uma grande associação entre alterações em parâmetros nutricionais, hormonais ou ambientais durante estágios iniciais da vida, particularmente durante os períodos gestacional e de lactação, e o surgimento de doenças crônicas na vida adulta tais como obesidade, diabetes, doenças cardiovasculares, ansiedade e depressão. Neste trabalho, foram avaliados os efeitos cognitivo-comportamentais, em ratos Wistar adultos, da administração de leptina (8ug/100g, dia, sc) durante os primeiros 10 dias de lactação: 1) diretamente nos filhotes; 2) nas progenitoras. A memória e o aprendizado, os níveis de comportamento associados à ansiedade e à busca pela novidade foram avaliados em animais adultos através, respectivamente, dos seguintes testes comportamentais: labirinto aquático radial de 8 braços, labirinto em cruz elevado e campo vazado. No primeiro modelo (injeção nos filhotes), foram observados altos níveis de ansiedade e de busca por novos estímulos, enquanto que a memória e aprendizagem e atividade locomotora não foram afetados. No segundo modelo (injeção nas progenitoras), foram detectados redução dos níveis de ansiedade e melhora no desempenho associado à memória e ao aprendizado. Porém, não houve diferença nos níveis de busca por novos estímulos e no nível de atividade locomotora. Também são observadas diferenças em parâmetros somáticos, endócrinos e metabólicos entre modelos. O primeiro modelo resulta em hiperfagia, maior peso corporal por aumento de massa magra, hiperleptinemia, hipertireoidismo, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia e hipoadiponectinemia, hipertensão, aumento de catecolamina e de corticosterona, além de resistência hipotalâmica à leptina. O segundo modelo induz hiperfagia e maior peso corporal por acúmulo de gordura, hiperleptinemia, hiperglicemia, eutireoidismo, normoinsulinemia e resistência central à leptina. As seguintes possibilidades podem explicar as diferenças cognitivos-comportamentais observadas entre os modelos estudados ...

A considerable association exists between variations in the gestational and lactation periods, and the appearance of chronic diseases in adult life, such as obesity, diabetes, cardiovascular diseases, anxiety and depression. In the present study, the cognitive and behavioral effects of leptin injection (8ug/100g/day, sc) during the first 10 days of lactation were evaluated in adult male Wistar rats. In the first part of the study, leptin was injected directly in the offspring. In the second part of the study, leptin was injected in the lactation dams. Memory and learning, levels of anxiety-like behavior and levels of novelty-seeking behavior were evaluated by testing animals in, respectively, the radial-arm water maze, the elevated plus maze and the hole board arena. In the first model (offspring injection), high levels of anxiety and of novelty-seeking behavior were observed. Memory/learning and locomotor activity were unaffected. In the second model (dam injection), reduced levels of anxiety and better memory/learning performance were observed. Conversely, novelty-seeking and locomotor behavior were unaffected. Differences between models regarding somatic, endocrine and metabolic parameters are also observed. The first model presents hyperphagia, higher lean body mass, hyperleptinemia, hyperthyroidism, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia and hypoadiponectinemia, hypertension, increased levels of catecholamines and corticosterone, and hypothalamic leptin resistance. The second model induces hyperphagia, higher body mass, thou by accumulation of fat, hyperleptinemia, hyperglycemia, euthyroidism, normoinsulinemia and central mechanism of leptin resistance. The following possibilities may explain the cognitive-behavioral differences observed between models in the present study: 1) differences in somatic, endocrine and metabolic parameters; 2) modifications of the relationship between dams and their offspring, since leptin injection in the dams may reduce ...

Burn wound angiogenesis is increased by exogenously administered recombinant leptin in rats

BACKGROUND: Leptin is a potent direct angiogenic factor that stimulates endothelial cell migration and activation in vitro and angiogenesis in vivo. In addition, leptin has been discussed to play an important role in angiogenesis, as it promotes the formation of new blood vessels. PURPOSE: The effect of exogenously administered leptin on the healing process of a full tissue burn wound model. METHODS: Sixty-three Sprague-Dawley male rats were used. Full tissue burn wound was created by electrocautery. The width of the pin was 0.3 cm; its length was 2 cm and was used at the "cut" modulation. Rats were divided into seven groups of nine animals each. Burn wounds were injected with murine recombinant leptin and the rats were sacrificed 3, 7 and 9 days after surgery. Every group had obtained three animals for the three different days of sacrifice. Three different leptin doses of 250 pg/ml, 500 pg/ml and 1000 pg/ml were used in different animal groups (A, B and C). For every one of the three leptin doses used, another animal group was evaluated by using the combined injection of leptin and antileptin (A1, B1, and C1), in order to study the inhibitory effect to the leptin factor. Nine rats were served as controls. These were injected with 0.3 ml water for injection solution and sacrificed at the same time intervals. After sacrifice of the animals, the skin was grossly determined by its appearance, colour and texture. Full thickness burn wounds were dissected for histological examination. A qualitative analysis of angiogenesis in the burn wound was conducted following a standard hematoxylin and eosin stain. The wound tissue samples from each experimental group underwent immunohistochemical evaluation of microvessel density by endothelial cell staining with mouse anti-rat CD 34 monoclonal antibody. RESULTS: The most impressive growth of new blood vessels appeared seven and nine days after treatment with the highest leptin doses. There were no significant...

INTRODUÇÃO: A leptina é um potente fator angiogênico que estimula a migração e a ativação de células endoteliais in vitro e a angiogênese in vivo. Além disso, a leptina tem sido considerada importante na angiogênese pois ela promove a formação de novos vasos sanguíneos. OBJETIVO: Investigar o efeito da leptina administrada por via exógena no processo de cicatrização em um modelo experimental de queimadura. MÉTODOS: Foram utilizados sessenta e três ratos Sprague-Dawley, machos. A lesão de espessura total da queimadura foi realizada por eletrocautério. O dano tecidual foi de 0.3 cm numa extensão de 2 cm tendo sido empregada o módulo de "corte"do eletrocautéio. Os ratos foram distribuídos em sete grupos de nove animais. As lesões por queimadura receberam leptina recombinante. Os animais foram sacrificados 3, 7 e 9 dias após o ato operatório. Obteve-se três animais de cada grupo nos três períodos estipulados. Três diferentes dosagens de leptina: 250 pg/ml, 500 pg/ml e 1000 pg/ml foram aplicados nos três diferentes grupos (A, B e C). Para cada uma das três dosagens de leptina, outro grupo de animais foi avaliado pelo uso de injeção combinada de leptina e antileptina (A1, B1 e C1) no sentido de investigar o efeito inibitório do fator leptina. Nove ratos serviram de controles. Estes foram submetidos à injeção de 0.3 ml de água e sacrificados nos mesmos intervalos de tempo. Após o sacrifício dos animais, o tegumento foi avaliado por sua aparência, cor e textura. Fragmentos das feridas queimadas foram ressecadas para exame histológico. A análise qualitativa de angiogênese, na ferida queimada, seguia o padrão da coloração de hematoxilina e eosina. Cada fragmento de tecido, de cada grupo experimental, foi submetido à avaliação imunohistoquímica da densidade dos microvasos pela coloração da célula endotelial por anti-rato CD 34 anticorpo monoclonal. RESULTADOS: O desenvolvimento de novos vasos sanguíneos foi mais significativo após sete e nove dias...

Metanálise da relação entre espessura de toicinho e variáveis corporais e reprodutivas de porcas gestantes e lactantes / Meta-analysis of relation among backfat thickness, body and reproductive variables of gestating and lactating sows

Um estudo de metanálise avaliou a relação entre a espessura de toicinho e as variáveis de condição corporal de porcas gestantes e lactantes. A base de dados contemplou 14 artigos publicados de 2000 a 2006 em revistas indexadas. A metanálise foi realizada através de análises gráfica, de correlação e de variância. A correlação da espessura de toicinho (ET) com o peso vivo foi de 0,16 (P<0,01), com a massa protéica de 0,48 (P<0,01) e com a concentração de leptina de 0,88 (P<0,01). A correlação da variação da espessura de toicinho na lactação (ETl) com o peso vivo foi de -0,21 (P<0,01), com variação do peso vivo na lactação de 0,34 (P<0,01) e com variação da massa lipídica na lactação de 0,70 (P<0,01). A correlação entre a ET e o número de leitões nascidos vivos foi de 0,46 (P<0,01), e entre a ETl e o PV dos leitões aos sete dias foi de 0,95 (P<0,01). A ET foi influenciada pelo peso vivo e pela massa protéica na gestação, enquanto a ETl é influenciada pela variação do peso vivo e pela massa lipídica na lactação. As concentrações de leptina ao parto estão correlacionadas positivamente com a ET. A ET é influenciada pelo número total de leitões nascidos vivos e pelo peso vivo dos leitões ao nascimento, enquanto a ETl é influenciada pelo peso vivo dos leitões aos sete dias e pelo ganho de peso vivo da leitegada. Há relação significativa entre espessura de toicinho e variáveis de condição corporal de porcas gestantes e lactantes.

A meta-analysis was carried out to evaluate the association between backfat thickness and sow body condition in gestation and lactation. The database assembled 14 publications from 2000 to 2006. The meta-analysis was accomplished by graphical analysis, correlation, and analysis of variance. The correlation between backfat thickness (BT) and body weight was 0.16 (P<0.01), with protein mass was 0.48 (P<0.01) and leptin concentration was 0.88 (P<0.01). The correlation between the backfat variation during and in lactation (VBTl) and body weight was -0.21 (P<0.01), with body weight variation in lactation was 0.34 (P<0.01) and with fat mass variation in lactation was 0.70 (P<0.01). The correlation between BT and born alive litter size was 0.46 (P<0.01), between VBTl and piglets body weight at seven days of age was 0.95 (P<0.01). In the gestation, the BD was influenced by the body weight and protein mass. However, in lactation the VBTl was influenced by the body weight variation and fat mass. The leptin concentration at farrowing was positively correlated with backfat depth. The BT was influenced by born alive litter size and piglets birth weight. The VBTl was influenced by piglets weight at seven days old and litter weight gain. In conclusion, there is a significant relation between backfat thickness and body variables of the sows in gestation and lactation.

Variables hemodinamicas versus hormonas endoteliales en hipertensos y diabéticos tipo 2 con disfunción endotelial / Endothelial hormones versus hemodynamic variables in hypertensive and type 2 diabetics with endothelial dysfunction

La leptina es una hormona peptídica de 167 aminoácidos secretada por el tejido adiposo. Funciona principalmente como una señal de saciedad, actuando en el hipotálamo, pero dadas sus estrechas conexiones con el sistema inflamatorio y endotelial, se ha planteado que además ejerce una acción reguladora sobre la presión arterial, interactuando con el ON (óxido nítrico) y la PCR (proteína C reactiva). La PPF (prueba presora por frío) es una prueba simple que determina en forma indirecta disfunción endotelial. En este trabajo se evaluaron indicadores bioquímicos (PCR, leptina y ON) e indicadores hemodinámicos (PAS y PAD: presión arterial sistólica y diastólica) durante la realización de una PPF en sujetos hipertensos y diabéticos tipo 2 para determinar la presencia de disfunción endotelial. Se incluyeron 43 sujetos, hombres y mujeres, de edades entre 25-60 años divididos en 3 grupos: 15 voluntarios sanos, 13 pacientes con hipertensión, y 15 pacientes con diabetes tipo 2. Una historia médica integral fue obtenida para cada sujeto, incluyendo reposo. Durante el experimento, de 30 minutos de duración, se administró solución salina 0,9%. La PPF, se realizó para medir la reactividad cardiaca al minuto 15. Las variables cardiovasculares (FC, PAS y PAD), fueron medidas en el minuto 0, 16 y 30. Muestras séricas se extrajeron al comienzo y al final del experimento, y tras determinar las variables bioquímicas, se realizó el análisis estadístico. La PPF provocó un aumento significativo de la PA y el pulso en todos los grupos. No se apreciaron diferencias significativas para la PCR y la leptina en todos los grupos, pero sí se apreciaron diferencias manifiestas entre grupos para el óxido nítrico (p < 0,05). Los cálculos de sensibilidad y especificidad para las variables bioquímicas individuales no resultaron de significancia estadística o clínica como marcadores de disfunción entotelial, pero sí se halló asociación entre la leptina junto a oxido nítrico (sensibilidad: 20%).

Behavioral changes induced by cocaine in mice are modified by a hyperlipidic diet or recombinant leptin

The objective of the present study was to determine if the acute behavioral effects of cocaine acutely administered intraperitoneally (ip) at doses of 5, 10 and 20 mg/kg on white male CF1 mice, 90 days of age, would be influenced by leptin acutely administered ip (at doses of 5, 10 and 20 æg/kg) or by endogenous leptin production enhanced by a high-fat diet. The acute behavioral effects of cocaine were evaluated in open-field, elevated plus-maze and forced swimming tests. Results were compared between a group of 80 mice consuming a balanced diet and a high-fat diet, and a group of 80 mice fed a commercially available rodent chow formula (Ralston Purina) but receiving recombinant leptin (rLeptin) or saline ip. Both the high-fat-fed and rLeptin-treated mice showed decreased locomotion in the open-field test, spent more time in the open arms of the elevated plus-maze and showed less immobility time in the forced swimming test (F(1,68) = 7.834, P = 0.007). There was an interaction between diets and cocaine/saline treatments in locomotion (F(3,34) = 3.751, P = 0.020) and exploration (F(3,34) = 3.581, P = 0.024). These results suggest that anxiolytic effects and increased general activity were induced by leptin in cocaine-treated mice and that low leptin levels are associated with behavioral depression. Chronic changes in diet composition producing high leptin levels or rLeptin treatment may result in an altered response to cocaine in ethologic tests that measure degrees of anxiety and depression, which could be attributed to an antagonistic effect of leptin.

Estudo das adipocitoquinas (leptina e adiponectina) do cordão umbilical: relação com o crescimento perinatal / Study of adipokines (leptin and adiponectin) from the umbilical cord: relationship with perinatal growth

O tecido adiposo secreta uma série de proteínas com importância metabólica, como a leptina e adiponectina. A leptina é uma proteína de 16-kDa, sintetizada pelos adipócitos e também pela placenta. Em camundongos, a leptina apresenta papel importante na função neuroendócrina, na fertilidade, na obesidade e diabetes. Nos seres humanos, a leptina está correlacionada com a massa gorda corpórea e balanço energético, além de apresentar variações conforme o sexo e o desenvolvimento puberal. Estudos recentes apontam que a leptina está diretamente relacionada com o processo de regulação de ganho de peso perinatal. No entanto, não existem estudos no Brasil sobre a variabilidade da leptina conforme o crescimento perinatal. A adiponectina é uma proteína com 244 aminoácidos que está paradoxalmente reduzida em pacientes obesos e está inversamente relacionada com os níveis de leptina. Estudos demonstram que a adiponectina possui propriedades anti-inflamatórias e anti-aterogênicas. Há carências de estudos que avaliem suas concentrações em recém-nascidos. Os objetivos deste estudo mediante a apresentação de quatro artigos foram: avaliar a influência da leptina e da adiponectina do sangue do cordão umbilical no crescimento perinatal, por meio da comparação dos seus valores conforme sexo do recém-nascido, idade gestacional, índice ponderal, peso e comprimento de nascimento; verificar se existe corrrelação entre leptina e hormônios sexuais (estradiol e testosterona do cordão umbilical) e determinar se o tabagismo matemo altera os níveis de leptina e adiponectina do cordão umbilical. Em todos os artigos realizou-se pesquisa transversal, em recém-nascidos adequados para idade gestacional, sendo dosados os níveis das adipocitoquinas do cordão umbilical. A análise dos resultados do primeiro artigo ..J .I demonstrou que a leptina do cordão umbilical correlaciona-se positivamente com a idade gestacional, peso, comprimento e índice ponderal do recém-nascimento...

The adipose tissue secretes a variety of honnones with metabolical importance,. such as leptin and adiponectin. Leptin is 16-kDa protein, produced by adipocytes and placenta. In rats, leptin plays an important role in the neuroendocrine function, fertility, obesity and diabetes. In the human beings, leptin is correlated with body fat mass and energy balance, besides this hormone presents variations according to gender and puberal development. Recent studies point that leptin is directly related with the regulation process of neonatal weight gain. However, there are no studies in Brazil about leptin variability in newborns. Adiponectin is a 244-amino acid adipocyte-derived protein that is paradoxically reduced in obese patients and inversely related to leptin concentrations. Some reports demonstrated that adiponectin is a adipokine with anti-inflammatory and antiatherogenic properties. There are very few reports about adiponectin concentrations in newborns. The aim of this . I I study by the presentation of four articles were: to evaluate the influence of cord blood leptin and adiponectin in the neonatal growth, through the comparison of their values according to gender, gestational age, birth weight, length and newborns ponderal index; to verify if there is a correlation between leptin and sexual hormones (estradiol and testosterone in the umbilical cord blood) and to detennine whether maternal smoking modifies leptin and adiponectin levels in the umbilical cord blood. Cross-sectional research had been done in all articles, the subjects selected were all appropriate for gestational age newborns and also the adipokines levels had been dosed in the umbilical cord blood. The analysis of the results on the first article demonstrated that the levels of leptin were correlated positively with gestational age, weight, length and newborns' ponderal index, suggesting leptin participation in the process of neonatal growth. Moreover...