Patogénesis de la leucemia linfática crónica / Pathogenesis of the chronic lymphocytic leukemia

La leucemia linfática crónica (LLC) es la leucemia de mayor prevalencia en adultos mayores. Se caracteriza por la acumulación progresiva de linfocitos B con morfología madura y un fenotipo particular con expresión de CD5, CD23 y bajos niveles de inmunoglobulina en la membrana. El linfocito leucémico en LLC presenta numerosas aberraciones cromosómicas, pero no se ha podido atribuir a una mutación o deleción particular la responsabilidad de la transformación maligna. Las alteraciones epigenéticas también juegan un papel en LLC, en particular la baja o nula expresión de ciertos microARN que controlan la transcripción de genes anti-apoptóticos. La inmunoglobulina clonal en LLC representa una molécula clave para entender la patología. Alrededor del 30% de los pacientes expresan inmunoglobulinas que reconocen autoantígenos intracelulares que se exponen en las células apoptóticas. En estos casos, la estimulación a través del receptor antigénico sería la responsable de la iniciación y/o progresión leucémica. Tradicionalmente se consideró a la LLC como una patología causada por defectos en la maquinaria apoptótica. En años recientes se demostró que las células leucémicas proliferan en forma activa en los tejidos linfáticos, donde se encuentran en íntimo contacto con linfocitos T, células estromales y de estirpe mieloide. Este microambiente particular provee a las células LLC de señales de supervivencia y activación a través de factores solubles y contacto celular. Uno de los objetivos terapeúticos actuales es lograr compuestos que rompan la interacción de las células LLC con su microambiente para interferir con estas señales de supervivencia. En esta revisión se discuten los aportes realizados desde la investigación básica para entender la etiopatología de la LLC.

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the commonest leukemia in elderly. It is characterized by the progressive accumulation of B lymphocytes, with a mature morphology and a particular phenotype, expressing CD5, CD23 and low levels of surface immunoglobulin. Although the leukemic lymphocyte in CLL presents a variety of chromosomic aberrations, none of them was demonstrated to be responsible for the malignant transformation. Epigenetic alterations have also a place in CLL, particularly the low or absent expression of a number of microRNA that normally control the transcription of anti-apoptotic genes. Around 30% of CLL cases express clonal immunoglobulin that recognizes intracellular autoantigens which are exposed in apoptotic cells. In these cases, stimulation through the antigenic receptor would be responsible for the initiation and/or progression of the disease. The traditional point of view considered CLL as a pathology caused by defects in the apoptotic machinery. However, in recent years it was demonstrated that leucemic cells actively proliferate in lymphoid tissues, where they are found in intimate contact with T lymphocytes, myeloid and stromal cells. This particular microenvironment provides CLL cells with survival and activation signals through the release of soluble factors and cell contact interactions. Today, one of the therapeutic goals in CLL is the development of agents capable of disturbing the interaction of leukemic cells with their mileu in order to interfere with pro-survival signals. This review discusses the novel evidence from basic research directed to understand the etiopathology of CLL.

Análisis de factores pronósticos en leucemia linfática crónica. Valor predictivo del inmunofenotipo, el CD23 soluble y la morfología / Predictive factors in chronic lymphocytic leukemia. Value of immunophenotype, SCD23 and morphology

En LLC se reconocen factores pronósticos útiles como la duplicación linfocitaria, el estadio clínico y el patrón de infiltración medular. Otros, como el porcentaje de células CD38+, están en estudio y requieren confirmación. El objetivo del presente trabajo fue evaluar si existe asociación entre morfología, inmunofenotipo linfocitario, CD23 soluble (SL) y sobrevida libre de eventos (SLE). Se evaluaron prospectivamente 36 pacientes sin tratamiento. Se determinaron: morfología típica, mixta y LLC-PL; inmunofenotipo linfocitario (score de Matutes); niveles plasmáticos de CD23 SL; estadio clínico, duplicación linfocitaria; ß2 microglobulina y alteraciones citogenéticas. Se consideró evento: progresión de enfermedad (necesidad de tratamiento, evolución a estadios avanzados, desarrollo de organomegalia voluminosa) y muerte por enfermedad. Mediana de seguimiento 24 meses. Resultados: estadio 0: 11/36, SLE 80 por ciento; I: 10/36 SLE 90 por ciento; II: 13/36: III y IV: 2/36. SLE >= II 37 por ciento. p= 0.023. Duplicación linfocitaria: <12m 7/31, >12m 24/31. SLE 28 por ciento vs 80 por ciento p<0.001. Citogenético: normal 13/28; anormal 15/28. SLE 92 por ciento vs 54 por ciento p=0.053. +12 positiva 7/30, negativa 23/30. SLE 65 por ciento vs 66 por ciento. ß2 microglobulina normal 9/35, elevada 26/35; SLE 100 por ciento vs 53 por ciento p=0.006. D23 SL < 350 Ul/ml 15/32, > 350 Ul/ml 17/32. SLE 92 por ciento vs 53 por ciento p=0.005. Inmunofenotipo: Score 5: 15/36, Score 4: 19/36, SLE 64 por ciento. Score 3: 2/36. p=0.516. Morfología típica 17/35, mixta 17/35. SLE 81 por ciento vs. 57 por ciento p=0.099. LLC-PL 1/35. El CD 23 SL resultó adecuado para predecir SLE, particularmente útil en estadios iniciales sin otros marcadores de actividad. La morfología y el fenotipo linfocitario, dos variables accesibles, no fueron útiles para el propósito del estudio.