El litio y su relación con la acuaporina-2 y el canal de sodio ENaC / Lithium and its relation with the epithelial sodium channel and aquaporin-2

Desde hace más de cuarenta años que el litio es usado para el tratamiento de la enfermedad bipolar; recientes estudios sugieren también su utilidad en el trastorno cognitivo mínimo tipo amnésico. El litio es filtrado en el glomérulo y un 65-75% del mismo es reabsorbido en el túbulo contorneado proximal y en el asa ascendente de Henle por el transportador Na+, K+, 2Cl- y vía paracelular. Una pequeña fracción del litio entra en las células principales del túbulo colector por medio del canal epitelial de sodio sensible al amiloride (ENaC) localizado en la membrana apical de la célula. Luego de 10- 20 años de tratamiento con litio los enfermos pueden desarrollar poliuria, acidosis tubular e insuficiencia renal crónica que puede terminar en una forma de diabetes que no responde a la arginina vasopresina llamada diabetes insípida nefrogénica. Se cree que estas fallas renales son consecuencias de una reducción en el número de moléculas de acuaporina 2 en la membrana apical. Las causas para esto son complejas. El litio es un poderoso inhibidor de la isoforma beta de la enzima glicógeno sintetasa quinasa y esto está asociado a una menor actividad de la adenilato ciclasa que lleva a una disminución en la concentración intracelular de cAMP. Esto finalmente interferiría con la síntesis de nuevas moléculas de acuaporina 2 y con el tráfico de ellas desde la zona subapical de la célula hacia la membrana celular, causando la disminución en la reabsorción de agua en la parte distal del nefrón.

For more than 40 years lithium has been used to treat bipolar disorder and recent trials suggest a potential efficacy also in the treatment of the amnestic mild cognitive impairment. Lithium is filtered by the glomerulus and 65% - 75% of the filtered amount is reabsorbed along the proximal tubule and in the thick ascending limb of Henle's loop by the Na+, K+, 2Cl- transporter and via paracellular. A small fraction of lithium is reabsorbed in the collecting duct's principal cells through the epithelial Na channel (ENaC) located on the apical side of the cells. Polyuria, renal tubular acidosis and chronic renal failure are the most frequent adverse effects of lithium after 10-20 years of treatment and these alterations can reach to a vasopressin nonresponding form of diabetes insipidus entity called nephrogenic diabetes insipidus. It is believed that the molecular mechanisms of these renal changes are related to a reduction in the number of aquaporin-2 inserted in the apical membrane of the cells. The causes of this are complex. Lithium is a powerful inhibitor of the enzyme glycogen synthase kinase 3β and this is associated with a lower activity of adenylate cyclase with a reduction in the cAMP levels inside of the cells. The latter may interfere with the synthesis of aquaporin-2 and also with the traffic of these molecules from the subapical site to membrane promoting the impairment of water reabsorption in the distal part of the kidney.

Effect of metabolic acidosis on renal tubular sodium handling in rats as determined by lithium clearance

Systemic metabolic acidosis is known to cause a decrease in salt and water reabsorption by the kidney. We have used renal lithium clearance to investigate the effect of chronic, NH4Cl-induced metabolic acidosis on the renal handling of Na+ in male Wistar-Hannover rats (200-250 g). Chronic acidosis (pH 7.16 ñ 0.13) caused a sustained increase in renal fractional Na+ excretion (267.9 ñ 36.4 per cent), accompanied by an increase in fractional proximal (113.3 ñ 3.6 per cent) and post-proximal (179.7 ñ 20.2 per cent) Na+ and urinary K+ (163.4 ñ 5.6 per cent) excretion when compared to control and pair-fed rats. These differences occurred in spite of an unchanged creatinine clearance and Na+ filtered load. A lower final body weight was observed in the acidotic (232 ñ 4.6 g) and pair-fed (225 ñ 3.6 g) rats compared to the controls (258 ñ 3.7 g). In contrast, there was a significant increase in the kidney weights of acidotic rats (1.73 ñ 0.05 g) compared to the other experimental groups (control, 1.46 ñ 0.05 g; pair-fed, 1.4 ñ 0.05 g). We suggest that altered renal Na+ and K+ handling in acidotic rats may result from a reciprocal relationship between the level of metabolism in renal tubules and ion transport.

Avaliaçäo da funçäo tubular proximal utilizando o clearance de lítio no tratamento pela ciclosporina A em ratos / Evaluation of the proximal tubular function using the clearance of the lithium in the treatment by cyclosporine A in rats

Estudamos as alteraçöes renais como o uso da CSA (12,5 mg/kg/d/6 semanas), em ratos Wistar Nx à direita (G1 = controle, n = 12) (G2 = CSA, n = 12). Foram realizados clearances de creatinina (Ccr), lítio (CLi) e estudo histopatológico do rim E. Os resultados näo mostraram alteraçao significativa no Ccr. O CLi caiu significativamente (p < 0,01) no G2. A fraçäo de excreçäo de lítio (FELi) também foi menor neste grupo. A carga filtrada de sódio (CF) näo diferiu entre os grupos. A reabsorçäo fracional proximal de sódio (RFrPNa) foi maior no G2 (p < 0,01), conseqüentemente o aporte distal (AD) caiu (p < 0,01). A RFrD-I e II (distal) foram menores no G2. Estes achados demonstraram alteraçöes funcionais tubulares renais artribuídas à CSA, que näo correspondem às alteraçöes de filtraçäo glomerular ou às alteraçöes morfológicas nestas condiçöes experimentais.

Los inositoles de la membrana celular y el efecto del Li+ sobre el desarrollo embrionario / The inositols of the cellular membrane and the effect of Li+ in the development of the embryo

El Li+ tiene la capacidad, en embriones sanos, de inducir la formación supernumeraria de estructuras cefálicas y de revertir las deficiencias del eje neural que se evidencian en embriones expuestos a la luz ultravioleta. Por otra parte, la hidrólisis de los fosfoinositodos de la membrana se ha implicado en los aumentos de Ca2 que proceden a los eventos que se suceden durante la fertilización y el desarrollo embrionario y el Li+ impide que los niveles de fosfoinositol (4,5), bifosfato retornen a sus niveles normales. La conclusión a la cual se debe llegar es que el Li+ altera la reespecificación dorsoanterior de los embriones y que esto debe depender de su capacidad de interferir con el ciclo de los fosfoinositidos. Estas observaciones tienen relevancia particular puesto que los efectos específicos del Li+ sobre el ciclo de los fosfoinositidos permiten suponer que alguno de los intermediarios de este ciclo debe jugar un papel importante en la diferenciación y especificación dorsoanterior del embrión. Es preocupante el hecho de que estos efectos pueden obtenerse utilizando concentraciones de Li+ similares a las usadas terapéuticamente en el manejo de las enfermedades maniacodepresivas

Lítio e gravidez: revisäo de literatura / Lithium and pregnancy: review of the literature

Devido à possibilidade de teratogenicidade, o lítio deve ser usado durante o 1§ trimestre de gravidez somente se clinicamente imprescindível. Os níveis de lítio devem ser monitorizados durante a gravidez e a dosagem ajustada quando necessária. Quando for indispensável usar dieta hipossódica, isso deve ser feito com muita precauçäo. As máes em uso de lítio que decidem amamentar deve estar atentas para os sinais de intoxicaçäo em seus bebês. Deve ser levada em consideraçäo a possibilidade de gestaçäo toda vez que se prescreve lítio a mulheres no período reprodutivo

Diferenciación entre Trypanosoma cruzi y T. rangeli en el intestino del vector Rhodnius prolixus, en base al comportamiento de estos flagelados frente a la actividad lítica del complemento / Differentiatiofn between Trypanofsofma cruzi and T. rangeli, based ofn the resistance of the lytic activity of the cofmplement

Se infectaron Rhodnius prolixus con Trypanosoma cruzi (stock Molino) ó T. rangeli (stock San Agustín) y las formas intestinales de desarrollo de los flagelados se incubaron con suero normal de cobayo durante una hora a 20-C. Se compararon los resultados de la actividad lítica del complemento del suero de cobayo sobre las diferentes formas de las dos especies de tripanosomas de recuento en hemocitómetro de Neubauer antes y después de la incubación y por examen de preparaciones coloreadas con Giemsa. Todas las formas intestinales de T. rangeli fueron resistentes a la actividad lítica del complemento; por el contrario, con T. cruzi se observó que las formas similares a amastigotes, esferomastigotes y epimastigotes fueron lisadas, con excepción del 1% de los epimastigotes durante la décima semana de infección. Los tripomastigotes de T. cruzi quedaron intactos y activos después de la incubación. Los resultados sugieren que el uso del suero de cobayo puede ser de utilidad prática para el examen del contenido intestinal de los vectores utilizados en el xenodiagnóstico o en estudios epidemiológicos, especialmente en aquellos casos en que el estudio morfalógico no permita la diferenciación entre las dos especies de tripanosomas