Pharmacodynamics of mefloquine and praziquantel combination therapy in mice harbouring juvenile and adult Schistosoma mansoni

Praziquantel (PZQ) is currently the only drug widely used for the treatment of schistosomiasis, but the antimalarial drug mefloquine (Mef) possesses interesting antischistosomal properties. Combination therapy with these two drugs has been suggested as a strategy for transmission control, as PZQ is active against adult worms and Mef is active against schistosomula. To examine the efficacy of combination therapy, Schistosoma mansoni-reinfected mice were separated into seven groups: untreated (I), treated with PZQ in doses of 200 mg/kg (II) or 1,000 mg/kg (III), treated with Mef in doses of 200 mg/kg (IV) or 400 mg/kg (V); each dose was divided equally and given on two consecutive days. Group VI was treated with doses of PZQ + Mef as in groups II and IV, respectively, while group VII was treated with PZQ + Mef as in groups III and V, respectively. PZQ + Mef at the reduced doses of 200 mg/kg each enhanced the therapeutic efficacy over the reduced PZQ dose alone as shown by a very high reduction in the total numbers of mature worms (95 percent vs. 49 percent), immature worms (96 percent vs. 29 percent) and the complete eradication of immature females, mature females and immature eggs. The reduction in worm burden was associated with the healing of hepatic granulomatous lesions and the normalisation of all liver enzymes. Therefore, the use of Mef with PZQ is more effective than PZQ alone and should be considered for clinical trials in humans as a potential treatment regimen to prevent treatment failures in areas with high rates of schistosomiasis.

El citocromo P-450 y la respuesta terapéutica a los antimaláricos / Cytochrome P-450 and the response to antimalarial drugs

OBJETIVOS: Evaluar la relación entre los factores genéticos y fenotípicos del sistema enzimático del citocromo P-450 y la respuesta terapéutica antimalárica a la cloroquina, la amodiaquina, la mefloquina y el proguanil, así como determinar la influencia de algunos factores biológicos y sociales del hospedero en el comportamiento de este complejo enzimático. MÉTODOS: Revisión sistemática de las bases de literatura biomédica PubMed, Excerpta Medica, LILACS y SciELO mediante descriptores en español e inglés. Se usaron los siguientes descriptores: "CYP-450" y "citocromo P-450" y sus combinaciones con "proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "farmacocinética de proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "resistencia a proguanil" (y lo mismo con "mefloquina", "cloroquina" y "amodiaquina"), "metabolismo", "farmacogenética", "enfermedad", "inflamación", "infección", "enfermedad hepática", "malaria", "nutrición" y "desnutrición". Estos mismos términos se usaron en inglés. La búsqueda se limitó a los artículos publicados en español, inglés y portugués hasta el 30 de junio de 2005 y a cuatro medicamentos antimaláricos: amodiaquina, cloroquina, mefloquina y proguanil. RESULTADOS: Algunos factores genéticos del citocromo P-450 humano (principalmente su polimorfismo), así como otros de tipo biológico y social (la propia presencia de enfermedad, inflamación o infección, la administración de medicamentos antimaláricos y su combinación, y el estado nutricional del paciente), influyen en la actividad de ese complejo enzimático. Solo en la última década se ha abordado el estudio de las bases genéticas de los citocromos y se han podido dilucidar los mecanismos de algunas interacciones entre fármacos y del metabolismo de estos, lo que ha permitido caracterizar el proceso de biotransformación de la amodiaquina y de la cloroquina. Se espera que nuevas investigaciones permitan responder a las interrogantes que aún subsisten, entre ellas cuál es la ruta metabólica de otros medicamentos antimaláricos, la distribución en la población de los alelos de las enzimas que participan en su metabolismo, y la contribución de tales mutaciones al fracaso terapéutico, y predecir la respuesta a los tratamientos antimaláricos...