Estudo farmacocinético e farmacodinâmico de cloridrato metadona por via oral, intramuscular e intravenosa e carreadores lipídicos nanoparticulados de metadona via oral em equinos / Pharmacokinetic and Pharmakodynamic study of orally, intramuscular and intravenous methadone hydrochloride and orally nanostructured lipid carries of methadone in horses

Estudos para desenvolver técnicas mais aperfeiçoadas na abordagem da dor merecem atenção. As nanopartículas são carreadores de fármacos, que podem aumentar sua eficácia terapêutica e diminuir os efeitos adversos. Ao considerar a possível excitação causada pelo uso de opioides por via IV, objetivou-se estudar opções alternativas a esta via para administrar metadona em equinos. seis éguas, de 2 a 4 anos, com peso médio de 354 ± 34 kg receberam com intervalo de sete dias e de forma aleatória 0,5 mg/kg de cloridrato de metadona O, IM e IV e nanopartículas lipídicas sólidas O. O avaliador não ciente do tratamento registrou a pressão arterial sistólica (PAS), a distancia do lábio inferior ao chão, as frequências cardíaca e respiratória, a motilidade intestinal e os limiares nociceptivos térmico, mecânico e elétrico durante 4 horas. Colheu-se sangue durante 6 horas para posterior análise da concentração plasmática de metadona por cromatografia de alta eficiência (CLAE). Avaliaram-se os perfis plasmáticos de metadona por abordagem não compartimental e compartimental. Analisou-se os dados paramétricos por modelos de medidas repetidas para avaliar diferenças entre os tratamentos e momentos. Usou-se o teste de Tukey para ajustar os valores-P resultantes das comparações múltiplas. Para dados não paramétricos, utilizou-se o teste Wilcoxon para comparar os tratamentos em cada momento e o de Bonferroni para ajustar o valor-P resultante das comparações múltiplas (p < 0,05). Em relação ao valor basal, nos animais tratados por via IV, a PAS aumentou por 80 minutos, os movimentos intestinais diminuíram entre 45 e 80 minutos e o limiar nociceptivo mecânico aumentou por 45 minutos...

Studies for the development of improved techniques for pain management deserve attention. Nanoparticles are carriers of drugs used to increase therapeutic efficacy and decrease adverse effects. Excitement is usually observed when opioids are administered intravenously. This study aimed to investigate new options, besides the intravenous route, for methadone administration in horses. The antinociceptive effect, physiologic parameters and pharmacokinetics (PK) were evaluated. Six mares (354 ± 34 kg; 2 - 4 years) received 0.5 mg/kg of oral, intramuscular and intravenous methadone or orally methadone nanoparticles formulation prepared in-house, at one week interval. A blinded observer registered non invasive systolic arterial blood pressure (SAP), heart and respiratory rates, distance from the floor to animal’s muzzle, intestinal motility, and mechanical, thermal and electrical nociceptive thresholds for four hours. Blood samples were collected for up to six hours for measurement of plasma methadone concentration. Methadone PK was evaluated by non-compartmental and compartmental modeling. Two way ANOVA followed by Tukey or Wilcoxon test was used to compare differences among groups, followed by Bonferroni correction for multiple comparisons (P < 0.05). Compared to basal values, IV methadone increase SAP for 80 minutes, reduced intestinal motility between 45 and 80 minutes and increased mechanical threshold for 45 minutes. Thermal nociceptive thresholds increased for 60 and 80 minutes after IM and IV methadone and electrical nociceptive thresholds increased for 140 minute after IM methadone and from 45 to 240 minutes after IV methadone. After IV methadone, elimination was rapid (0.92 ± 0.32 L/h/kg for IV), half life was short (0.63 ± 0.11 h for IV) and mean retention time was 0.97 ± .0.17 h...

Farmacologia clínica da metadona peridural e intravenosa em cães / Clinical pharmacology of peridural and intravenous methadone in dogs

A metadona é um opióide que possui potência analgésica semelhante à da morfina. Doses elevadas de metadona intravenosa (0,5-1,0 mg/kg), apesar de reduzirem a concentração alveolar mínima do isoflurano (CAMISO), resultam em maior depressão cardíaca que a observada com a morfina intravenosa (1,0 mg/kg) em cães. Com a hipótese de que a metadona peridural poderia proporcionar vantagens clínicas em relação à metadona intravenosa (maior potencialização da anestesia inalatória e maior eficácia analgésica), os estudos apresentados objetivaram comparar aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos destas vias de administração da metadona em cães. Nos dois estudos iniciais (Capítulos 1 e 2), os mesmos seis animais foram anestesiados com isoflurano e tratados com metadona (0,5 mg/kg) peridural ou intravenosa em ocasiões distintas. No primeiro estudo (Capítulo 1), para comparação da farmacocinética destas duas vias de administração, a concentração de metadona foi determinada no plasma e no líquor da cisterna magna antes e durante 450 minutos após a administração do opióide. No segundo estudo (Capítulo 2), a CAMISO foi mensurada antes e após 2,5 e 5 horas da administração da metadona, mediante a aplicação da estimulação nociceptiva em membro pélvico e torácico (via peridural) ou em membro pélvico apenas (via intravenosa). No último estudo (Capítulo 3), cadelas apresentando tumores mamários, após serem tratadas de forma preemptiva com metadona (0,5 mg/kg) peridural ou intravenosa (10 animais por grupo), foram submetidas à mastectomia unilateral. Nesta etapa, avaliou-se a concentração expirada de isoflurano (ETISO) necessária à realização da mastectomia e, no período pós-operatório, avaliou-se os escores de dor, limiares nociceptivos mecânicos (LNM) das cadeias mamárias e requerimento de resgates analgésicos...

Methadone is an opioid that has analgesic potency comparable to that of morphine. High doses of intravenous methadone (0.5-1.0 mg/kg), in spite of reducing the minimum alveolar concentration of isoflurane (MACISO), cause greater cardiac depression than intravenous morphine (1 mg/kg) in dogs. The studies presented here aimed to compare some pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of peridural and intravenous methadone in dogs, testing the hypothesis that peridural methadone could result in clinical advantages when compared to intravenous methadone (greater reduction in anesthetic requirements and greater analgesic efficacy). In the first 2 studies (Chapters 1 and 2), the same six animals underwent isoflurane anesthesia and were treated with methadone (0.5 mg/kg) administered via the peridural or intravenous routes during different occasions. During the first study (Chapter 1), in order to compare the pharmacokinetics of these two administration routes, methadone concentrations were determined in plasma and in the cisternal cerebrospinal fluid before and for 450 minutes after opioid injection. During the second study (Chapter 2), MACISO was measured before, 2.5 and 5 hours after methadone injection via nociceptive stimulation of the thoracic and pelvic limb (peridural) or the pelvic limb (intravenous). During the last series of studies (Chapter 3), bitches presented with mammary gland tumors were preemptively treated with peridural or intravenous methadone (0.5 mg/kg) (10 animals per group) and underwent unilateral mastectomy. The end-tidal isoflurane concentration (ETISO) necessary for maintaining surgical anesthesia was evaluated and, during the postoperative period, parameters evaluated included Glasgow pain scores, mechanical nociceptive thresholds (MNT) in the mammary glands, and requirement for supplemental analgesia...

effect of omeprazole on pharmacokinetics of methadone in the rabbits

Omeprazole is a gastric H [+] K [+]ATPase acid pump inhibitor, increases gastric pH and metabolized in microsomal enzyme system in liver. Pharmacokinetic interaction of methadone with omeprazole was investigated first time in rabbits. Fifteen male New Zeeland White rabbits weighing 4.5 kg of 9 - 15 months age were grouped, comprising of 8 and 7 animals in test group [Methadone + Omeprazole] and control [Methadone] respectively. The test group of rabbits were given omeprazole [60 umol/kg], suspended in normal saline orally by gavage for one week and methadone [10mg/kg] orally after one hour of omeprazole dose only on seventh day while the control group of rabbits were given physiological 0.9% of normal saline instead of omeprazole. Omeprazole delayed the oral absorption of methadone with average peak time of 2.4 hrs as compared to mean 1.38 hrs in controls [>0.05] and increased its AUC by 26%. The elimination half life and mean residence time were increased while total clearance reduced 29% in omeprazole treated rabbits [P < 0.01]. It is concluded that omeprazole slows elimination phase of methadone, so patients taking omeprazole for peptic ulcer, should be followed for any symptoms of methadone toxicity and the dose must be adjusted

Evaluación del dolor postoperatorio en cirugía de hemiabdomen superior bajo cinco esquemas de analgesia / Evaluation of postoperatory pain in upper hemiabdominal surgery under 5 schemes of analgesia

Sesenta y nueve pacientes ASA I y II sometidos a cirugía de hemiabdomen superior, fueron asignados al azar a uno de 5 esquemas analgésicos, iniciados en la inducción anestésica y mantenidos durante 24 horas: I: ketoprofeno 100 mg IV c/8 horas. II: fentanyl 4 µg/kg en bolo + infusión de 1 µg/kg-1/h-1. III: morfina 4 mg vía peridural lumbar. IV: metadona 0,1 mg/kg IM c/8 h. V: morfina 0,1 mg/kg en bolo + infusión de 10 µg/kg-1/h-1. Fueron evaluados por un observador entrenado que desconocía el esquema utilizado, a través de: 1) Escala visual análoga (EVA); 2) Escala de valoración verbal (EVV) en reposo; 3) Fascie del paciente en reposo y en movimiento; 4) EVV retrospectiva; 5) Número de analgésicos adicionales; 6) Aceptabilidad al método. Las evaluaciones se hicieron a las 2, 4, 6, 12, 24, 36, 48 horas de iniciado el esquema, consignándose además: FR, PA, FC, presencia de náuseas, vómitos, retención urinaria, prurito y grado de sedación. Se controló gases en sangre arterial a las 2, 12 y 24 horas. Se hizo ANOVA + t-Test o Chi cuadrado, según correspondía. Todos los grupos fueron comparables. Hubo mejor analgesia en los grupos II, III y IV, habiendo diferencia significativa para el grupo II. Todos lod grupos requirieron analgésicos adicionales, siendo el promedio menor en el grupo II. No hubo diferencia intergrupo en cuanto a náuseas, vómitos y retención urinaria. La aceptabilidad al método fue buena. La PaO2 fue similar en todos los grupos. No hubo retención de CO2 en ningún grupo, siendo la PaCO2 significativamente menor en el grupo I. Hubo alivio del dolor con los 5 esquemas utilizados, siendo mejor el esquema II. Tuvimos buena aceptación al método y no hubo complicaciones inherentes a él