Adipose tissue expression of 11beta-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in cushing's syndrome and in obesity

Glucocorticoids have a major role in determining adipose tissue metabolism and distribution. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11betaHSD1) is a NADPH-dependent enzyme highly expressed in the liver and adipose tissue. In most intact cells and tissues it functions as a reductase (to convert inactive cortisone to active cortisol). It has been hypothesized that tissue-specific deregulation of cortisol metabolism may be involved in the complex pathophysiology of the metabolic syndrome (MS) and obesity. Transgenic mice overexpressing 11betaHSD1 in adipose tissue develop obesity with all features of the MS, whereas 11betaHSD1-knockout mice are protected from both. The bulk of evidences points to an overexpression and increased activity of 11betaHSD1 also in human adipose tissue. However, 11betaHSD1 seems to adjust local cortisol concentrations independently of its plasma levels. In Cushing's syndrome, 11betaHSD1 is downregulated and may not be responsible for the abdominal fat depots; it also undergoes downregulation in response to weight loss in human obesity. The nonselective 11betaHSD1 inhibitor carbenoxolone improves insulin sensitivity in humans, and selective inhibitors enhance insulin action in diabetic mice liver, thereby lowering blood glucose. Thus, 11betaHSD1 is now emerging as a modulator of energy partitioning and a promising pharmacological target to treat the MS and diabetes.

Os glicocorticóides (GC) têm papel importante na determinação do metabolismo e da distribuição do tecido adiposo. A 11beta-hidroxisteróide desidrogenase tipo 1 (11betaHSD1) é uma enzima dependente de NADPH, altamente expressa nos tecidos hepático e adiposo. Em muitas células e tecidos intactos, ela funciona como redutase (convertendo cortisona em cortisol). Postula-se que uma desregulação tecido-específica do cortisol estaria envolvida na complexa fisiopatologia da síndrome metabólica (SM) e obesidade. Ratos que super-expressam 11betaHSD1 no tecido adiposo desenvolvem obesidade e todas as características da SM, enquanto ratos knockout para 11betaHSD1 são protegidos. Evidências apontam para uma super-expressão e aumento da atividade 11betaHSD1 também no tecido adiposo humano. Entretanto, a 11betaHSD1 parece ajustar a concentração local de cortisol independente da sua concentração sérica. Na síndrome de Cushing, a expressão da 11betaHSD1 é regulada para baixo, não devendo ser a causa dos depósitos de gordura visceral; em obesos, há também regulação para baixo em resposta à perda de peso. A carbenoxolona, um inibidor não seletivo da 11betaHSD1, melhora a sensibilidade insulínica em humanos e inibidores seletivos aumentam a sensibilidade insulínica hepática e melhoram o controle glicêmico em ratos diabéticos. Assim, a 11betaHSD1 está emergindo como um modulador da compartimentalização de energia e um alvo farmacológico promissor para o tratamento da SM e do diabetes.

Influencia de la hipertrigliceridemia en el transporte reverso del colesterol / Influence of hypertriglyceridemia on reverse cholesterol transport

El transporte reverso del colesterol es la ruta metabólica por medio de la cual el colesterol excedente de los tejidos periféricos es conducido hacia el hígado para ser catabolizado. Mediante su participación en este proceso, las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y sus subespecies constituyen las fracciones antiaterogénicas por excelencia. No obstante, esta capacidad protectora se ve deteriorada en ciertas condiciones patológicas como la hipertrigliceridemia. No sólo los niveles plasmáticos, sino también las funciones metabólicas de las HDL son afectadas por la hipertrigliceridemia. De esta manera, la hipertrigliceridemia influye sobre cada una de las etapas del transporte reverso del colesterol: 1) eflujo de colesterol libre desde la membrana celular y captación por la preß1-HDL; 2) esterificación del colesterol libre por la lecitina: colesterol aciltransferasa; 3) transferencia del colestrol esterificado hacia lipoproteínas que contienen apo B por la proteína transportadora de colesterol esterificado; y 4) remoción del colesterol esterificado de la circulación plasmática por el hígado. Particularmente, se evidenciaron modificaciones en las características fisicoquímicas y funcionales de las lipoproteínas aceptoras del eflujo de colesterol libre de las membranas celulares. Las anormalidades en el transporte reverso del colesterol, causadas por la hipertrigliceridemia, contribuirían a la hipótesis que asocia a la elevación de las concentraciones plasmáticas de triglicéridos con la aterosclerosis