Novel Pathogenic Mutation Mapping of ASPM Gene in Consanguineous Pakistani Families with Primary Microcephaly / Novo mapeamento de mutações patogênicas do gene ASPM em famílias consanguíneas com microcefalia primária do Paquistão

Autosomal recessive primary microcephaly (MCPH) is a neurodevelopmental disorder characterized by a congenitally reduced head circumference (-3 to -5 SD) and non-progressive intellectual disability. The objective of the study was to evaluate pathogenic mutations in the ASPM gene to understand etiology and molecular mechanism of primary microcephaly. Blood samples were collected from various families across different remote areas of Pakistan from February 2017 to May 2019 who were identified to be affected with primary microcephaly. DNA extraction was performed using the salting-out method; the quality and quantity of DNA were evaluated using spectrophotometry and 1% agarose gel electrophoresis, respectively in University of the Punjab. Mutation analysis was performed by whole exome sequencing from the Cologne Center for Genomics, University of Cologne. Sanger sequencing was done in University of the Punjab to confirm the pathogenic nature of mutation. A novel 4-bp deletion mutation c.3877_3880delGAGA was detected in exon 17 of the ASPM gene in two primary microcephaly affected families (A and B), which resulted in a frame shift mutation in the gene followed by truncated protein synthesis (p.Glu1293Lysfs*10), as well as the loss of the calmodulin-binding IQ domain and the Armadillo-like domain in the ASPM protein. Using the in-silico tools Mutation Taster, PROVEAN, and PolyPhen, the pathogenic effect of this novel mutation was tested; it was predicted to be "disease causing", with high pathogenicity scores. One previously reported mutation in exon 24 (c.9730C>T) of the ASPM gene resulting in protein truncation (p.Arg3244*) was also observed in family C. Mutations in the ASPM gene are the most common cause of MCPH in most cases. Therefore, enrolling additional affected families from remote areas of Pakistan would help in identifying or mapping novel mutations in the ASPM gene of primary microcephaly.

Microcefalia primária autossômica recessiva (MCPH) é um distúrbio do neurodesenvolvimento caracterizado por uma redução congênita do perímetro cefálico (-3 a -5 DP) e deficiência intelectual não progressiva. O objetivo do estudo foi avaliar mutações patogênicas no gene ASPM a fim de compreender a etiologia e o mecanismo molecular da microcefalia primária. Amostras de sangue foram coletadas de várias famílias em diferentes áreas remotas do Paquistão de fevereiro de 2017 a maio de 2019, que foram identificadas como afetadas com microcefalia primária. A extração do DNA foi realizada pelo método salting-out; a qualidade e a quantidade de DNA foram avaliadas por espectrofotometria e eletroforese em gel de agarose a 1%, respectivamente, na Universidade de Punjab. A análise de mutação foi realizada por sequenciamento completo do exoma do Cologne Center for Genomics, University of Cologne. O sequenciamento de Sanger foi feito na Universidade do Punjab para confirmar a natureza patogênica da mutação. Uma nova mutação de deleção de 4 bp c.3877_3880delGAGA foi detectada no exon 17 do gene ASPM em duas famílias afetadas por microcefalia primária (A e B), que resultou em uma mutação de frame shift no gene seguida por síntese de proteína truncada (pGlu1293Lysfs * 10), bem como a perda do domínio IQ de ligação à calmodulina e o domínio do tipo Armadillo na proteína ASPM. Usando as ferramentas in-silico Mutation Taster, PROVEAN e PolyPhen, o efeito patogênico dessa nova mutação foi testado; foi previsto ser "causador de doenças", com altos escores de patogenicidade. Uma mutação relatada anteriormente no exon 24 (c.9730C > T) do gene ASPM, resultando em truncamento de proteína (p.Arg3244 *) também foi observada na família C. Mutações no gene ASPM são a causa mais comum de MCPH na maioria dos casos . Portanto, a inscrição de famílias afetadas adicionais de áreas remotas do Paquistão ajudaria a identificar ou mapear novas mutações no gene ASPM da microcefalia primária.

Impacto da microcefalia no vínculo mãe-bebê e suas repercussões para o desenvolvimento infantil / Impact of microcephaly on the mother-child relations and its repercussions on child development / L'impact de la microcéphalie sur les relations mère-enfant et ses répercussions sur le développement de l'enfant / Impacto de la microcefalia en el vínculo madre-bebé y sus repercusiones para el desarrollo infantil

Resumo O vínculo afetivo entre mãe e bebê é fundamental para o desenvolvimento infantil, mas pode sofrer o impacto de uma condição como a microcefalia, decorrente do contágio pelo vírus zika durante a gravidez. O objetivo deste estudo foi analisar as repercussões da infecção na formação do laço mãe-bebê e seus desfechos para o desenvolvimento infantil. Trata-se de uma pesquisa descritiva, conduzida com nove mães infectadas pelo vírus zika e seus bebês, dentre os quatro nasceram com microcefalia. Todas as mães foram atendidas no hospital Maternidade Escola da Universidade Federal do Rio de Janeiro e responderam ao questionário de Indicadores de Risco para o Desenvolvimento Infantil, e seus bebês foram avaliados pelo Battelle Developmental Inventory 2nd edition. Observou-se que a relação mãe-bebê apresentou mais indicadores de risco para o desenvolvimento infantil quando o bebê tinha microcefalia.

Abstract Affective mother-child relations are fundamental for child development, which can be impacted by conditions such as microcephaly, due to Zika virus infection during pregnancy. This study sought to analyze the ensuing repercussions on the mother-child relations and its outcomes for child development. A descriptive study was conducted with nine mothers infected by Zika virus and their newborns, four of them born with microcephaly. All mothers were attended at the Maternity School Hospital of the Federal University of Rio de Janeiro, and answered the Risk Indicators for Child Development. The newborns were evaluated by the Battelle Developmental Inventory 2nd edition. Results show that the mother-child relations presented higher risk for child development when the newborn had microcephaly.

Résumé Les relations affectives mère-enfant sont fondamentale pour le développement de l'enfant et peut être affecté par des conditions telles que la microcéphalie, due à l'infection par le virus Zika pendant la grossesse. Cette étude a chercher à analyser les répercussions qui en découle sur les relations mère-enfant et leurs conséquences sur le développement de l'enfant. Une recherche descriptive a été menée auprès de neuf mères infectées par le virus Zika et de leurs nouveau-nés, dont quatre atteint de microcéphalie. Toutes les mères ont été suivie à la maternité de l'Université fédérale de Rio de Janeiro, et ont répondu aux Indicateurs de risque pour le développement de l'enfant. Les nouveau-nés ont été évalués par le Battelle Developmental Inventory 2nd edition. Les résultats montrent que la relation mère-enfant présentent un risque plus élevé pour le développement de l'enfant lorsque le nouveau-né est atteint de microcéphalie.

Resumen El vínculo afectivo madre-bebé es fundamental para el desarrollo infantil, sin embargo, puede ser impactado por una condición como la microcefalia, que resulta de la infección por el virus Zika durante el embarazo. El objetivo de este estudio fue analizar las repercusiones de este impacto en el vínculo madre-bebé y sus resultados para el desarrollo infantil. Este es un estudio descriptivo realizado con nueve madres infectadas por el virus Zika y sus bebés, cuatro de ellos nacieron con microcefalia. Todas las madres fueron atendidas en el Hospital Maternidade Escola de la Universidade Federal do Rio de Janeiro y han respondido el cuestionario de Indicadores de Riesgo para el Desarrollo Infantil, y sus bebés fueron evaluados por el Inventario de Depresión de Beck. Se observó que la relación madre-bebé presenta más indicadores de riesgo para el desarrollo del niño cuando el bebé tenía microcefalia.

Stigmas of congenital Zika syndrome: family perspectives / Estigmas da síndrome da Zika congênita: perspectivas das famílias / Estigmas del síndrome Zika congénito: perspectivas familiares

This article uses a socio-anthropological framework to explore the stigmas around interactions with children born with congenital Zika syndrome caused by the Zika virus epidemic in two Brazilian municipalities. Semi-structured interviews were conducted with parents and other relatives. We reflected on the search for meaning when having a baby with unexpected body marks, the moral suffering, the societal ableism, the burden of care, and the need for support networks. We concluded that public policies, especially social policies (health, education, and social assistance), are essential for compensatory mechanisms, recognition, and social inclusion of these children and their families.

O artigo adota um referencial socioantropológico para explorar os estigmas subjacentes às interações com crianças que nascem com a síndrome congênita do vírus Zika provocada pela epidemia de Zika em duas cidades brasileiras. Foram realizadas entrevistas semiestruturadas com os pais e outros familiares. Os autores refletem sobre a busca de sentido ao ter um filho com marcas corporais inesperadas, sofrimento moral, capacitismo, o fardo pesado dos cuidados e a necessidade de redes de apoio. Concluem que políticas públicas, principalmente sociais (saúde, educação e assistência social) são essenciais para produzir mecanismos compensatórios, reconhecimento e inclusão social dessas crianças e de suas famílias.

Este artículo adopta un marco socioantropológico para investigar los estigmas subyacentes a las interacciones con niños, nacidos con el síndrome congénito del virus Zika, causado por la epidemia de Zika en dos ciudades brasileñas. Se realizaron entrevistas semiestructuradas con padres y otros parientes. Reflejamos en la investigación el significado de tener un bebé con marcas corporales inesperadas, sufrimiento moral, razón de la discapacidad social y carga de cuidado, así como la necesidad de redes de apoyo. Concluimos que las políticas públicas, especialmente las políticas sociales (salud, educación, y asistencia social), son cruciales produciendo mecanismos compensatorios, reconocimiento e inclusión social de estos niños y sus familias.

Decline in head circumference growth and associated factors in congenital Zika syndrome / Declínio no crescimento do perímetro cefálico e fatores associados à síndrome congênita associada à infecção pelo vírus Zika / Disminución del crecimiento del perímetro cefálico y factores asociados en el síndrome congénito del Zika

Little is known about the evolution of head circumference (HC) in children with congenital Zika syndrome (CZS). This study aims to evaluate HC growth in children with CZS in the first three years of life and identify associated factors. HC data obtained at birth and in neuropediatric consultations from 74 children with CZS were collected from the Child's Health Handbook, parents' reports, and medical records. Predictors of HC z-score were investigated using different mixed-effects models; Akaike's information criterion was used for model selection. The HC z-score decreased from -2.7 ± 1.6 at birth to -5.5 ± 2.2 at 3 months of age, remaining relatively stable thereafter. In the selected adjusted model, the presence of severe brain parenchymal atrophy and maternal symptoms of infection in the first trimester of pregnancy were associated with a more pronounced reduction in the HC z-score in the first three years of life. The decrease of HC z-score in CZS children over the first three months demonstrated a reduced potential for growth and development of the central nervous system of these children. The prognosis of head growth in the first 3 years of life is worse when maternal infection occurs in the first gestational trimester and in children who have severe brain parenchymal atrophy.

Pouco se sabe sobre a evolução do perímetro cefálico (PC) em crianças com síndrome congênita associada à infecção pelo vírus Zika (SCZ) em acompanhamentos contínuos. Este estudo buscou avaliar o crescimento do PC em crianças com SCZ nos primeiros três anos de suas vidas e identificar os fatores associados a ele. Os dados do PC ao nascimento e obtidos em consultas neuropediátricas de 74 crianças com SCZ foram coletados no Cartão da Criança, nos laudos paternos e em seus prontuários. Os preditores de escore-z para PC foram investigados utilizando-se diferentes modelos de efeitos mistos. O critério de informação de Akaike foi utilizado para selecionar os modelos usados. O escore-z de PC diminuiu de -2,7 ± 1,6 ao nascimento para -5,5 ± 2,2 aos 3 meses de idade, mas permaneceu relativamente estável desde então. No modelo ajustado selecionado, a presença de atrofia parênquimal cerebral grave e sintomas maternos de infecção no primeiro trimestre de sua gravidez estiveram associados a uma redução mais acentuada no escore-z de PC nos primeiros três anos de vida dos participantes. A diminuição do escore-z de PC em crianças com SCZ nos primeiros 3 meses de sua vida monstra o potencial reduzido de crescimento e desenvolvimento do sistema nervoso central dessas crianças. O prognóstico de crescimento do perímetro cefálico nos primeiros 3 anos de vida é pior quando a infecção materna ocorreu no primeiro trimestre gestacional e em crianças que tiveram atrofia parênquimal grave.

Se conoce poco sobre la evolución del perímetro cefálico (PC) en niños con síndrome de Zika congénito (SZC) en los seguimientos continuos. El objetivo del estudio fue evaluar el crecimiento del PC en niños con SZC en los primeros 3 años de vida e identificar los factores asociados. Se recogieron datos del PC al nacimiento y obtenidos en las consultas de neuropediatría de 74 niños con SZC a partir de la Tarjeta del Niño, los informes de los padres y los registros médicos. Se investigaron los predictores de la puntuación Z del PC mediante diferentes modelos de efectos mixtos; se utilizó el criterio de información de Akaike para la selección del modelo. La puntuación Z del PC disminuyó de -2,7 ± 1,6 al nacer a -5,5 ± 2,2 a los 3 meses de edad, pero a partir de entonces se mantuvo relativamente estable. En el modelo ajustado seleccionado, la presencia de atrofia grave del parénquima cerebral y los síntomas maternos de infección en el primer trimestre del embarazo se asociaron con una reducción más pronunciada de la puntuación Z del PC en los primeros 3 años de vida. La disminución de la puntuación Z del PC en los niños con SZC durante los primeros 3 meses demuestra el menor potencial de crecimiento y desarrollo del sistema nervioso central de estos niños. El pronóstico del crecimiento de la cabeza en los primeros 3 años de vida es peor cuando la infección materna se produjo en el primer trimestre gestacional y en los niños que tenían una atrofia grave del parénquima cerebral.

Quality of life of mothers of children with congenital syndrome affected by zika virus / Qualidade de vida de mães de crianças com síndrome congênita afetadas pelo zika vírus

ABSTRACT Objective: To investigate how mothers of children with congenital syndrome (microcephaly) associated with Zika virus perceive their quality of life. Methods: This is a qualitative study carried out in two stages: at the Maternal and Child University Hospital and at Casa de Apoio Ninar through semi-structured interviews with mothers of children with congenital syndrome associated with Zika virus. Ten women comprised the sample. Results: In line with the critical discourse analysis, four categories emerged based on Fairclough's 2008 assumptions: Quality of Life and Health - quality of life perception associated with the broad meaning of the term health; Quality of Life and Health Care Systems - characterized by care instability and fragmentation; Quality of Life and Free Time - lack of free time for activities of daily living and leisure; Quality of Life and Future Perspectives - lack of future perspective, considering that most participants had to stop working and studying to take care of their children. Conclusions: Mothers of children with congenital syndrome associated with Zika virus are devoted to their children's care. Their lack of prospects was considered a consequence of the lack of time for activities of daily living and leisure.

RESUMO Objetivo: Investigar a percepção da qualidade de vida das mães de crianças portadoras de síndrome congênita (microcefalia) associada ao Zika vírus. Métodos: Trata-se de um estudo qualitativo realizado em duas etapas. A primeira foi conduzida no Hospital Universitário Materno-Infantil e a segunda na Casa de Apoio Ninar, por meio de entrevista semiestruturada com mães de crianças que apresentam a síndrome congênita associada ao Zika vírus. A amostra foi composta por 10 mulheres. Resultados: Em consonância com a análise crítica do discurso, segundo os pressupostos de Fairclough, de 2008, quatro categorias emergiram: Qualidade de Vida e Saúde - a percepção da qualidade de vida está vinculada ao significado amplo do termo saúde; Redes de Qualidade de Vida e Atenção à Saúde - caracterizadas por precariedade e fragmentação do cuidado; Qualidade de Vida e Tempo Livre - falta de tempo livre para realizar atividades da vida diária e lazer; Qualidade de Vida e Perspectivas Futuras - foi abordada a falta de perspectiva futura, uma vez que a maioria das participantes teve que parar de trabalhar e estudar para cuidar dos filhos. Conclusões: Mães de crianças com síndrome congênita associada ao vírus Zika são totalmente dedicadas ao cuidado de seus filhos. A falta de perspectivas para o futuro foi considerada em decorrência da falta de tempo para lazer e atividade da vida diária.

Experiências de pais de crianças nascidas com microcefalia, no contexto da epidemia de Zika, a partir da comunicação do diagnóstico / Experiences of parents of children born with microcephaly during the Zika epidemic following disclosure of the diagnosis / Experiencias de padres de niños nacidos con microcefalia en el contexto de la epidemia de Zika a partir de la comunicación del diagnóstico

Resumo: Este artigo tem como objetivo compreender como os pais de crianças com microcefalia receberam a comunicação do diagnóstico. Trata-se de um estudo qualitativo, realizado no Centro de Referência Estadual em Neurodesenvolvimento, Assistência e Reabilitação de Crianças (NINAR), em São Luís, Maranhão, Brasil, no período de abril de 2017 a fevereiro de 2018. Participaram do estudo os responsáveis de crianças com microcefalia. As técnicas de coleta de dados foram entrevistas estruturadas e semiestruturadas com 3 casais, 16 mães e 1 bisavó, totalizando 20 entrevistas. A amostra foi definida pelo critério de saturação, e foi realizada análise de conteúdo na modalidade temática. Para 18 entrevistados, a forma da comunicação foi considerada inadequada e traumática, algumas vezes atrelada ao sentido de "fim da vida" e dissociada de orientações sobre as formas de enfrentar a situação e cuidar do filho. Em 15 dos 20 casos, o diagnóstico de microcefalia foi dado por médicos e, em 3 casos, por enfermeira, por sogra (que soube pelo médico) e por uma funcionária da Secretaria de Saúde. Os dois outros não receberam diagnóstico: um casal soube da microcefalia pela Declaração de Nascido Vivo e outro associou o problema do filho a informações veiculadas na mídia. Foram três os eixos temáticos analisados: omissão do diagnóstico, processo de comunicação do diagnóstico e antecipação de prognóstico. As formas de comunicação do diagnóstico da microcefalia aos familiares influenciaram nos modos de aceitação e enfrentamento da situação.

Abstract: This article aims to understand how parents of children with microcephaly received the diagnosis. This qualitative study was conducted at State Referral Center for Children's Neurodevelopment, Care, and Rehabilitation (NINAR) in São Luís, Maranhão State, Brazil, from April 2017 to February 2018. Participants in the study included parents or guardians of children with microcephaly. Data collection included structured and semi-structured interviews with 3 couples, 16 mothers, and 1 great-grandmother, totaling 20 interviews. The sample was defined by the saturation criterion, and content analysis was performed according to the thematic modality. Eighteen interviewees reported that the diagnosis had been disclosed to them inappropriately and traumatically, sometimes linked to a sense of "end of life" and dissociated from orientation on ways to cope with the situation and care for the child. The diagnosis of microcephaly was disclosed by physicians in 15 of the 20 cases. Three other cases were disclosed as follows: one by a nurse, one by the mother-in-law (who had learned of the diagnosis from the physician), and one by a health department employee. The other two did not receive the diagnosis: one couple learned of the microcephaly from the infant's Certificate of Life Birth and the other associated the child's problem with information broadcast on the media. Three thematic lines were analyzed: omission of the diagnosis; process of disclosure of the diagnosis; and anticipation of the prognosis. The ways diagnosis of microcephaly was disclosed to families influenced how they accepted and coped with the situation.

Resumen: Este artículo tiene como objetivo comprender cómo los padres de niños con microcefalia recibieron la comunicación del diagnóstico. Se trata de un estudio cualitativo, realizado en el Centro de Referencia Estatal en Neurodesarrollo, Asistencia y Rehabilitación de Niños (NINAR), en São Luís, Maranhão, Brasil, durante el período de abril de 2017 a febrero de 2018. Participaron en el estudio los responsables de niños con microcefalia. Las técnicas de recogida de datos fueron entrevistas estructuradas y semiestructuradas con 3 parejas, 16 madres y 1 bisabuela, totalizando 20 entrevistas. La muestra se definió por el criterio de saturación y se realizó un análisis de contenido de modalidad temática. Para los 18 entrevistados, la forma de la comunicación fue considerada inadecuada y traumática, algunas veces vinculada al sentido de "fin de la vida" y disociada de orientaciones sobre las formas de enfrentar la situación y cuidar del hijo. El diagnóstico de microcefalia fue proporcionado por médicos en 15 de los 20 casos y en tres casos: por una enfermera, por la suegra (que lo supo por el médico) y por una funcionaria de la Secretaría de Salud. Los otros dos no recibieron diagnóstico: una pareja supo que era microcefalia por la declaración de nacido vivo (DNV) y otra asoció el problema del hijo con la información a través de los medios de comunicación. Fueron tres los ejes temáticos analizados: omisión del diagnóstico; proceso de comunicación del diagnóstico y anticipación de pronóstico. Las formas de comunicación del diagnóstico de la microcefalia a los familiares influenciaron en las formas de aceptación y de saber cómo enfrentarse a la situación.

Alterações dentárias em crianças com microcefalia associada à Síndrome Congênita do Zika Vírus e outras infecções congênitas / Dental changes in children with microcephaly associated with Congenital Zika Virus Syndrome and other congenital infections

As consequências da microcefalia associada à Síndrome Congênita do Zika Vírus (SCZ) e outras infecções congênitas no desenvolvimento dentário da criança afetada ainda não são bem conhecidas. Os objetivos deste estudo foram avaliar a frequência de alterações dentárias em crianças com microcefalia, analisar se há associação das alterações dentárias com a SCZ e verificar se a microcefalia é fator de risco para as alterações dentárias. Para isso, foram realizados dois estudos observacionais transversais e um estudo do tipo caso-controle. Um único examinador calibrado (Kappa > 0,8) avaliou a presença de alterações dentárias de número, forma e tamanho, alterações na cronologia e sequência de irrupção dentária e alterações no desenvolvimento do esmalte dentário em crianças com microcefalia, associada à SCZ e outras infecções congênitas, e em crianças normoreativas. Informações relacionadas à gestação da mãe e ao nascimento da criança foram coletadas e um questionário socioeconômico foi aplicado. Os dados foram avaliados descritivamente e, como testes de associação, foram utilizados o teste do Qui-quadrado e Exato de Fisher, considerando um nível de significância de 5% (estudos 2 e 3). A amostra do primeiro estudo foi composta por 49 crianças entre 7 e 35 meses de idade apresentando microcefalia associada à SCZ. As alterações mais prevalentes foram as relacionadas à cronologia de irrupção (93,9%; IC95%= 89­99%), às alterações no desenvolvimento do esmalte dentário (76,1%; IC95%= 64­88%) e sequência de irrupção dentária (71,7%; IC95%= 60­84%). No segundo estudo, 62 crianças, com idade entre 7 e 35 meses, portadoras de microcefalia associada à SCZ e outras infecções congênitas compuseram a amostra. Não houve associação estatisticamente significativa entre a SCZ e a presença de alteração na cronologia (p = 1,00) e sequência de irrupção dentária (p = 0,16) e de desenvolvimento do esmalte dentário (p = 1,00). No estudo de caso-controle, 81 crianças entre 30 e 35 meses de idade, normoreativas e portadoras de microcefalia, fizeram parte da amostra, a qual, após identificadas as frequências de cada uma das alterações dentárias, foi emparelhada pelo sexo e idade, na proporção 1:1, e alocadas nos grupos caso (presença de alterações dentárias) e controle (ausência de alterações dentárias). A presença de microcefalia mostrou-se estatisticamente associada ao atraso na irrupção dentária (p < 0,001), à presença de alterações na sequência de irrupção dentária (p < 0,001) e de defeitos no esmalte dentário (p < 0,001). Concluiu-se que as crianças com microcefalia associada à SCZ apresentaram atraso na irrupção dentária, alterações na sequência irruptiva e opacidade do esmalte dos dentes decíduos, no entanto, a infecção pelo vírus Zika não foi associada à ocorrência dessas alterações dentárias. A microcefalia, independente de sua etiologia, é fator de risco para alterações relacionadas ao processo de irrupção dentária e ao desenvolvimento do esmalte dos dentes decíduos (AU).

The consequences of microcephaly associated with Congenital Zika Virus Syndrome (CZS) and other congenital infections on the dental development of the affected child are not well known. The objectives of this study were to evaluate the frequency of dental alterations in children with microcephaly, to analyze if there is an association of dental alterations with CZS, and to verify if microcephaly is a risk factor for dental alterations. For this, two crosssectional observational studies and one case-control study were performed. A single calibrated examiner (Kappa > 0,8) evaluated the presence of dental alterations of number, shape and size, alterations in the chronology and sequence of tooth eruption, and alterations in the tooth enamel development in children with CZS and other congenital infections, as well as in normoreactive children. Information related to mothers' pregnancies and child births were collected and a socioeconomic questionnaire was applied. Data were descriptively evaluated and chi-square test and Fisher's exact test were used as association tests considering a significance level of 5% (studies 2 and 3). The first study sample consisted of 49 children between 7 and 35 months of age with CZS-associated microcephaly. The most prevalent alterations were related to the eruption chronology (93.9%), changes in the development of the enamel (76.1%) and the dental eruption sequence (71.7%). Next, 62 children aged 7 to 35 months with CZS-associated microcephaly and other congenital infections comprised the sample in the second study. There was no statistically significant association between CZS and the presence of changes in chronology (p = 1.00), sequence of tooth eruption (p = 0.16) and tooth enamel development (p = 1.00). In the case-control study, 81 normoreactive children and children with microcephaly between 30 and 35 months of age were part of the sample, which were then paired by gender and age at a 1:1 ratio after identifying the frequencies of each of the dental alterations, and then allocated to the case (presence of dental changes) or control (absence of dental changes) groups. The presence of microcephaly was statistically associated with delayed tooth eruption (p<0.001), the presence of changes in tooth eruption sequence (p<0.001) and dental enamel defects (p<0.001). It was concluded that children with CZS-associated microcephaly had delayed dental eruption, alterations in the eruptive sequence and hypomineralization of primary tooth enamel; however, a Zika virus infection was not associated with these dental changes. A microcephaly, regardless of its etiology, is a risk factor for changes related to the tooth eruption process and the development of primary tooth enamel. It is concluded that microcephaly associated with CZS and other congenital infections is a risk factor for delayed tooth eruption, alterations in the eruptive sequence and defects in dental enamel development occurring (AU).

Características oclusais de bebês com microcefalia associada ao vírus Zika / Occlusal characteristics of babies with microcephaly associated with the Zika virus

Introdução: A microcefalia em um nascido vivo é definida como uma anomalia em que perímetro cefálico (PC) está abaixo do padrão de curvas apropriadas para idade e gênero. A etiologia pode envolver anormalidades genéticas, síndromes, distúrbios metabólicos, teratógenos, infecções pré-natal, perinatal e pós-natal. Porém, essa malformação tornouse muito mais prevalente com o surto recente do vírus Zika. Objetivos: Estudar o padrão de oclusão em bebês com microcefalia associada ao vírus Zika (MZV). Metodologia: O artigo 1 foi um estudo transversal que incluiu pacientes com diagnóstico de MZV (40) entre 30 e 36 meses e um grupo controle com bebês saudáveis (40), aleatoriamente selecionadas com as mesmas características sociodemográficas. A análise estatística utilizou análise descritiva, o teste qui-quadrado de Pearson e a regressão logística multivariada. O artigo 2 foi um relato de casos clínicos com infecção no segundo trimestre da gestação. O artigo 3 foi um relato de casos clínicos com infecção no primeiro trimestre da gestação. Resultados: Foi demonstrado uma prevalência significativamente maior de maloclusões em bebês MZV em comparação ao grupo controle (artigo 1). Pacientes com MZV possuíram maior probabilidade de apresentar irrupção tardia (p < 0,001), formato da arcada superior e inferior atrésico (p < 0,001), overjet acentuado (p < 0,001) e mordida cruzada posterior (p= 0,004) (artigo 1). Também foi demostrado ocorrência de irrupção tardia, hipodontia, tendência a crescimento vertical, perfil convexo, comprometimento do tônus muscular, incompetência de selamento labial, mordida aberta e desvio de linha média (artigos 2 e 3). Conclusões: Conclui-se que existe uma maior probabilidade de irrupção tardia e prevalência maior de maloclusões em bebês MZV, dentre elas o formato da arcada superior e inferior atrésico, overjet acentuado e mordida cruzada posterior. Comprometimento muscular também foi encontrado. Além disso, o período de infecção pelo vírus parece determinar a gravidade das características encontradas (AU).

Introduction: Microcephaly in a live birth is defined as an anomaly in which head circumference (HC) is below the standard for age and gender appropriate curves. The etiology may involve genetic abnormalities, syndromes, metabolic disorders, teratogens, prenatal, perinatal and postnatal infections. However, this malformation has become much more prevalent with the recent emergence of the Zika virus. Objectives: To determine the prevalence of malocclusion among infants with Zika virus-associated microcephaly (MZV) and to describe the most common malocclusion characteristics in this population (Article 1); to identify differences in univiteline twins with and without Zika virus-associated microcephaly infection during the second trimester of gestation (Article 2); to describe the dentoskeletal changes in two infants who were infected with the Zika virus during the first trimester of gestation (Article 3). Method: Article 1 was a cross-sectional study which included patients diagnosed with MZV (40) between 30 and 36 months and a comparison group with healthy babies (40), randomly selected with the same sociodemographic characteristics. The statistical analysis used descriptive analysis, Pearson's chi-squared test and multivariate logistic regression. Articles 2 and 3 are case reports, one with infection in the second trimester of pregnancy and another in the first, respectively. Results: In article 1, a significantly higher prevalence of malocclusions in MZV infants was demonstrated in comparison to the control group (p<0.001). Patients with MZV were more likely to have late eruption (p<0.001), atresic upper and lower arch (p<0.001), marked overjet (p<0.001), and posterior crossbite (p=0.004). In article 2, muscular impairment was the most striking feature for the twin with microcephaly. In article 3, late eruption, hypodontia, tendency to vertical growth, convex profile, muscle tone impairment, incompetence to seal the lips, open bite, midline deviation and atresic arches were demonstrated. Conclusions: It is concluded that there is a greater probability of late eruption and higher prevalence of malocclusions in MZV infants, with atresic upper and lower arch, overjet and posterior crossbite among them (Article 1). In addition, the infection period of the virus seems to determine the severity of the characteristics found: less occurrence of dental problems and maintenance of neuromuscular changes can be determined when in the second trimester (Article 2); but when infection occurs in the first trimester, dento-skeletal impairment is greater along with the associated functional alterations (Article 3) (AU).

Microcefalia / Microcephaly

La microcefalia se define como un perímetro cefálico de más de dos desviaciones estándar por debajo de la media para edad y sexo. Es un importante signo neurológico y predictor de discapacidad futura. Una de las dificultades de su diagnóstico radica en los rangos de referencia del perímetro cefálico contra la que medimos a cada niño. La OMS elaboró curvas de crecimiento del perímetro cefálico que podrían ser utilizadas en forma universal, tema sobre el que puede haber discrepancias. La epidemia por virus del Zika exigió revisar recientemente los criterios del diagnóstico de microcefalia. La clasificación de la microcefalia en congénita y postnatal posibilita definir la etiología, los síntomas asociados y el pronóstico. La evaluación de un niño con microcefalia requiere un exhaustivo análisis de sus antecedentes, examen clínico y estudios complementarios. La resonancia magnética es el primer escalón en la investigación etiológica. Las causas genéticas formando parte o no de cuadros sindrómicos y las infecciones intraútero, son las etiologías más frecuentes, pero en la mitad de los casos no se encuentra una causa. La hibridación comparativa matriz genómica (array-CGH) y la secuenciación del exoma completo son técnicas que cada vez más ayudan en la evaluación de pacientes con microcefalia. Dependiendo de la causa y la gravedad, los niños con microcefalia pueden tener diferentes problemas como discapacidad intelectual, retraso del desarrollo, epilepsia, parálisis cerebral, así como trastornos oftalmológicos y auditivos. La microcefalia exige un enfoque multidisciplinario tanto en su evaluación inicial como es su seguimiento posterior.

Microcephaly is defined as a head circumference more than two standard deviations below the mean for gender and age. It is an important neurological sign and predictor of future disability. One of its diagnostic difficulties lies in the ranks of the head circumference reference against which we measure each child. The WHO developed growth curves that could be used universally, topic on which there may be discrepancies. Recently, Zika virus epidemic demanded to review the criteria for the diagnosis of microcephaly. The classification of the microcephaly in congenital and postnatal makes it possible to define the etiology, the associated symptoms and the prognosis. The evaluation of a child with microcephaly requires a thorough analysis of its history, clinical examination and complementary studies. MRI is the first step in the etiologic research. Genetic causes forming part of a syndrome or not, and prenatal infections are the most frequent etiologies but in half of the cases, no cause is found. The comparative hybridization genomic array (array-CGH) and full exome sequencing are techniques that more and more help us in the evaluation of patients with microcephaly. Depending on the cause and severity, children with microcephaly may have different problems such as intellectual disabilities, development retardation, epilepsy, cerebral palsy, as well as vision and hearing disorders. The microcephaly requires a multidisciplinary approach both in its initial assessment as it is its post-program monitoring.

Hipoplasia pontocerebelosa secundaria a deleción en el gen CASK: Caso clínico / Pontocerebellar hypoplasia secondary to CASK gene deletion: Case report

Introducción: La hipoplasia pontocerebelosa (HPC) es la reducción del tamaño del cerebelo y la protuberancia secundaria a una alteración en su desarrollo, pudiendo ser provocado por enfermedades neurodegenerativas de causa genética, de las que se conocen 10 subtipos (PCH 1-10), malformaciones corticales, enfermedades metabólicas y enfermedades genéticas. Objetivo: Presentar el caso de una niña con microcefalia, HPC y Síndrome de West, en que el estudio genético permitió llegar al diagnóstico de una deleción en el cromosoma X. Caso clínico: Lactante de 7 meses al diagnóstico, sin antecedentes familiares ni obstétricos de interés, perímetro cefálico (PC) al nacimiento en -1.5 desviaciones estándar (DE). Evolucionó con escasa progresión ponderal y estancamiento del crecimiento del PC, retraso del desarrollo psicomotor, caracterizado por ausencia de fijación de la mirada e hipotonía con reflejos osteotendinosos conservados, y epilepsia refractaria. En los potenciales evocados auditivos se demostró compromiso de las vías pontomesencefálicas y en las neuroimágenes HPC. El estudio genético Array de Hibridación Genómica Comparada (aCGH) demostró deleción parcial heterocigota en el cromosoma X, afectando al gen CASK. Conclusiones: Ante el amplio diagnóstico diferencial que plantea las HPC, las nuevas técnicas citogenéticas han permitido mejorar la clasificación y en algunos casos establecer su etiología, pudiendo ofrecer en estos casos un adecuado asesoramiento genético a las familias.

Introduction: Pontocerebellar hypoplasia (PCH) is a reduction of the size of the cerebellum and pons secondary to an alteration in its development, and can be caused by neurodegenerative diseases of genetic origin, of which there are known 10 subtypes (PCH 1-10), cortical malformations, metabolic and genetic diseases. Objective: To present the case of a child with microcephaly, PCH and West syndrome, in which the genetic study allowed to make the diagnosis of a deletion on chromosome X. Case report: This is a female infant of 7-month at diagnosis, without family or obstetric history of interest, head circumference at birth -1.5 standard deviations (SD). She had little weight and growth in head circumference progression. In addition, physical examination revealed no fixating gaze, hypotonia with preserved deep tendon reflexes. Progressively developed refractary seizures. Brainsteam Auditory Evoked Potential demonstrated involvement of pontomesencefphalic ways and neuroimaging Pontocerebellar hypoplasia. The genetic study (aCGH) showed heterozygous deletion on the X chromosome, affecting the CASK gene. Conclusions: Given the wide differential diagnosis proposed at the PCH, new cytogenetic techniques have improved the classification of HPC and in some cases establish their etiology, so in these cases can provide appropriate genetic counseling to families.

Syndromic Zika and Arboviruses sur-veillance guidance

In November 2016, EMRO conducted a three-day consultative workshop in Islamabad, Pakistan, to define appropriate surveillance strategy for detection of cluster of Zika virus and other arboviral diseases using both syndromic and event-based surveillance approaches

New classification for Zika viruss

WHO, the United States Centers for Disease Control and Prevention [US-CDC] and the European Centre for Disease Prevention and Control [ECDC] have developed a new Zika virus [ZIKV] classification scheme. The classification serves to categorize the presence of and potential for vectorborne ZIKV transmission and to inform public health recommendations

Epidemia provocada pelo vírus Zika: informação e conhecimento / Zika virus disease epidemic: information and knowledge / /Epidemia de enfermedad causada por el virus de Zika: información yconocimiento

Joselito e Maria Carolina vivem em Esperança, cidade no interior da Paraíba, e são pais de Maria Gabriela,criança nascida com a síndrome congênita do vírus Zika. O casal narra o itinerário de medicalização da vida familiar pela epidemia, e reclama “o direito ao conhecimento” como forma de proteção à vida. Nesta nota, argumentamos que o direito à informação é garantia fundamental para as pessoas afetadas pela epidemia, mas “conhecimento” pressupõe um marco amplo de reconhecimento que inclui o compartilhamento de proteções para uma vida digna...

Joselito and Maria Carolina live in Esperança, a remote municipality of Paraíba, Brazil. They are theparents of Maria Gabriela, a little girl who was born with the syndrome associated with congenital Zikavirus infection. The couple relate the itinerary of medicalization in family life caused by the epidemic, and claim “the right to knowledge” as a way to protect their life. We think that the right to informationis a fundamental right of people affected by the epidemic, but “knowledge” presumes broad frontiers of recognition, including to share protections providing a life with dignity...

Joselito y María Carolina viven en Esperanza, una pequeña ciudad en el interior de Paraíba, Brasil. Ellos sonlos padres de María Gabriela, una niña que nació con el síndrome asociado con la infección congénita porel virus Zika. La pareja relata el itinerario de la medicalización de la vida familiar causada por la epidemia yreclama el “derecho a saber” como una manera de proteger la vida. Pensamos que el derecho a la informaciónes un derecho fundamental de las personas afectadas por la epidemia, pero el “conocimiento” presume un amplio marco de reconocimiento que incluye compartir protecciones para una vida con dignidad...

Potential link between Zika virus infection and microcephaly: implications for Eastern Mediterranean Region

New evidence has now emerged about the causal association between Zika virus infection [ZIKV] and microcephaly and other types of congenital malformations in newborns

Protocolo de vigilância e resposta à ocorrência de microcefalia relacionada à infecção pelo vírus zika / Protocol for surveillance and response to the occurrence of microcephaly related to zika virus infection / Protocolo de vigilancia y respuesta a la ocurrencia de casos de microcefalia relacionada con la infección por el virus zika

Este protocolo tem como objetivo prover a profissionais de saúde e áreas técnicas de vigilância em saúde informações gerais,orientações técnicas e diretrizes relacionadas às ações de vigilância das microcefalias em todo território nacional. Deve ser ressaltado que as informações e recomendações aqui presentes e agora divulgadas foram fundamentadas e estabelecidas a partir das discussões conduzidas entre áreas técnicas do Ministério da Saúde do Brasil e especialistas de diversas áreas da medicina, epidemiologia, estatística, geografia e laboratório,além de representantes das Secretarias de Saúde de Estados e Municípios afetados. O Sistema Único de Saúde (SUS) concluiu a primeira etapa para elucidação desse evento, com investigações realizadas desde outubro,quando o Ministério da Saúde recebeu as primeiras notificações da Secretaria de Saúde do Estado de Pernambuco,até 28 de novembro de 2015, quando o Ministério da Saúde reconheceu a relação entre a presença do vírus e a ocorrência de microcefalias e óbitos...