Tumores neuroendocrinos: Experiencia interdisciplinaria del hospital privado de comunidad / Neuroendocrine tumors: Interdisciplinary experience of the Private Community Hospital

Resumen Los tumores neuroendocrinos (TNE) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias poco frecuentes con un aumento sostenido de la incidencia en los últimos años. Se originan en las células neuroendocrinas, los más frecuentes son los del sistema gastrointestinal y la mayoría son esporádicos, aunque pueden ser parte de síndromes hereditarios. El manejo de esta patología es interdisciplinario y el endocrinólogo tiene un rol activo en estos grupos. Evaluamos retrospectivamente pacientes con diagnóstico de TNE en un periodo de 18 años (01/01/2000 al 31/12/2017). Ciento cinco pacientes presentaron TNE, la edad promedio al momento del diagnóstico fue de 57,6 años y predominó el sexo femenino (64%). Predominaron los de origen gastroenteropancreático (TNEGEP) bien diferenciados y de bajo grado, el 39% se presentó con metástasis al momento del diagnóstico, el 11% de ellos fueron funcionantes (gastrinoma e insulinomas), el 17% presento síndrome carcinoide, el 94% de ellos recibió algún tipo de tratamiento y el 29% recibió análogos de somatostatina (ASS). No hubo diferencia en la cantidad de casos entre el carcinoma medular de tiroides (dos de ellos con NEM-2) y los broncopulmonares donde predominó el carcinoide típico. Los TNE tímicos fueron de gran tamaño y uno de ellos como parte de NEM -1. Los feocromocitomas fueron esporádicos, unilaterales y curaron con la cirugía y los de origenovárico fueron menos frecuentes. Conclusiones: La incidencia de los TNE está en aumento en todo el mundo, se presentan alrededor de la sexta década, sin predominancia de género y la mayoría son esporádicos. Nuestra casuística tiene la limitación de ser un trabajo retrospectivo que incluye casi dos décadas y donde la clasificación de los TNE ha sufrido grandes cambios. Sin embargo, no existe en la literatura argentina una serie con mayor número de casos reportados por una única institución, de una patología poco frecuente y constituye un significativo aporte a la epidemiología de estos tumores en nuestro país.

Abstract One hundred and five patients were diagnosed with NETs. The mean age of presentation was 57.6 years (R: 18/86). Patients were predominantly female (64%), with an increase in presentation of 50% in recent years. Well differentiated, low-grade GEPNETs were predominant. Metastases at the time of diagnosis were seen in 39% of patients. In 11% of them, tumors were functional (gastrinoma and insulinomas). Carcinoid syndrome was present 17% of the patients and 29% received somatostatin analogues (AS). There were no differences presentation between medullary thyroid carcinoma (two of them were part of a MEN-2 syndrome) and those of bronchopulmonary localization, where the typical carcinoid predominated. Thymic NETs were frequently large at diagnosis and in one patient, the tumor was part of a MEN-1 syndrome. Pheochromocytomas were sporadic, unilateral and were cured with surgery. The ovarian were the least common in our series.

Appendiceal neuroendocrine tumors: approach and treatment / Tumores neuroendócrinos do apêndice: abordagem e tratamento

ABSTRACT The incidence of tumors in the appendix has increased over the years, and they are mainly found in the anatomical and pathological examination of appendices operated due to acute appendicitis. The annual incidence of neuroendocrine tumors of the appendix, also called carcinoid tumors, is 0.15-0.16 per 100,000 people. In absolute terms, the incidence of these tumors has increased in the last decade by 70-133%. Appendiceal carcinoid tumors occur more often in women, and are found in 0.3-0.9% of the appendices removed in appendectomies. They appear in the subepithelial neuroendocrine cells and have an indolent course, with the symptoms being indistinguishable from an acute appendicitis. There are two classifications, one presented by the European Neuroendocrine Tumor Society and the other by the American Joint Committee on Cancer. Both classifications use tumor size as a predictor of tumor burden. The classification used by European Neuroendocrine Tumor Society also uses the invasion of the mesoappendix to select the best surgical treatment. However, these classifications require the inclusion of more criteria to define the selection of surgical treatment of tumors between 1 and 2 cm. Thus, along with the size of the tumor and the invasion of the mesoappendix, other factors such as vascular invasion, ki67 index, mitotic index and tumor location should be considered at the time of classification, for a better selection of the treatment and prognostic evaluation.

RESUMO A incidência de tumores no apêndice tem aumentado ao longo dos anos, principalmente encontrados no exame anatomopatológico dos apêndices operados por apendicite aguda. A incidência anual de tumores neuroendócrinos do apêndice, também designados por tumores carcinoides é de 0,15 a 0,16 por 100.000 pessoas. Em termos absolutos, a incidência destes tumores tem aumentado na última década em 70% a 133%. Os tumores carcinoides do apêndice ocorrem mais em mulheres e são encontrados em 0,3%‒0,9% dos apêndices removidos em apendicectomias. Têm origem nas células neuroendócrinas subepiteliais e apresentam um curso indolente, sendo os sintomas indistinguíveis de uma apendicite aguda. Existem duas classificações, a apresentada pela ENETS (European Neuroendocrin Tumor Society) e da AJCC (American Joint Committee on Cancer). Ambas as classificações utilizam o tamanho do tumor como preditor de carga tumoral. A classificação utilizada pela ENETS recorre ainda à invasão do mesoapêndice para selecionar o melhor tratamento cirúrgico. Contudo, estas classificações necessitam incluir mais critérios para definir a escolha do tratamento cirúrgico de tumores entre 1‒2 cm. Assim, para além do tamanho do tumor e da invasão do mesoapêndice, outros fatores como a invasão vascular, o ki67, o índice mitótico e a localização do tumor devem ser considerados no momento da classificação, para uma melhor seleção do tratamento e avaliação prognóstica.

Gastric neuroendocrine tumor: review and update / Tumor neuroendócrino gástrico: revisão e atualização

ABSTRACT Introduction: The frequency of gastric neuroendocrine tumors is increasing. Reasons are the popularization of endoscopy and its technical refinements. Despite this, they are still poorly understood and have complex management. Aim: Update the knowledge on gastric neuroendocrine tumor and expose the future perspectives on the diagnosis and treatment of this disease. Method: Literature review using the following databases: Medline/PubMed, Cochrane Library and SciELO. Search terms were: gastric carcinoid, gastric neuroendocrine tumor, treatment. From the selected articles, 38 were included in this review. Results: Gastric neuroendocrine tumors are classified in four clinical types. Correct identification of the clinical type and histological grade is fundamental, since treatment varies accordingly and defines survival. Conclusion: Gastric neuroendocrine tumors comprise different subtypes with distinct management and prognosis. Correct identification allows for a tailored therapy. Further studies will clarify the diseases biology and improve its treatment.

RESUMO Introdução: A frequência de tumores neuroendócrinos gástricos está aumentando. As razões são a popularização da endoscopia e seus refinamentos técnicos. Apesar disso, os gástricos ainda são pouco compreendidos e têm manejo complexo. Objetivo: Atualizar os conhecimentos nos tumores neuroendócrinos gástricos e expor as perspectivas futuras no diagnóstico e tratamento. Método: Revisão da literatura utilizando as seguintes bases de dados: Medline/PubMed, Cochrane Library e SciELO. Os descritores da busca foram: carcinóide gástrico, tumor neuroendócrino gástrico, tratamento. Dos artigos selecionados, 38 foram incluídos nesta revisão. Resultados: Tumores neuroendócrinos gástricos são classificados em quatro tipos clínicos. A identificação correta do tipo clínico e grau histológico é fundamental, pois a conduta é variável e define a sobrevida. Conclusão: Tumor neuroendócrino gástrico possui diferentes subtipos com tratamento e prognóstico distintos. A identificação correta destes e seu entendimento permite o tratamento individualizado. Estudos futuros ajudarão a esclarecer a biologia desta doença e melhorar o tratamento.

Diagnostic work-up of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors

Neuroendocrine tumors are a heterogeneous group of malignancies that present a diagnostic challenge. The majority of patients (more than 60%) present with metastatic disease at diagnosis. The diagnosis is based on histopathology, imaging, and circulating biomarkers. The histopathology should contain specific neuroendocrine markers such as chromogranin A, synaptophysin, and neuron-specific enolase and also an estimate of the proliferation by Ki-67 (MIB1). Standard imaging procedures consist of computed tomography or magnetic resonance imaging together with somatostatin receptor scintigraphy. 68Ga-DOTA-octreotate scans will in the future replace somatostatin receptor scintigraphy because they have higher specificity and sensitivity. Other positron imaging tomographic scanning tracers that will come into clinical use are 18F-DOPA and 11C-5HTP. Neuroendocrine tumors secrete many different peptides and amines that can be used as circulating biomarkers. The most useful general marker is chromogranin A, which is both a diagnostic and prognostic marker in most neuroendocrine tumors. However, there is still a need for improved biomarkers for early detection and follow-up of patients during treatment. In addition, molecular imaging can be further developed for both detection and evaluation of treatment.

Nível de expressão tumoral da indoleamine 2, 3-dioxigenase (IDO)como marcador biológico e preditor de metástase em pacientes com tumor carcinoide típico broncopulmonar / Tumor expression level of indoleamine 2, 3 dioxygenase as biological marker and metastasis predictor in patients with typical bronchopulmonary carcinoid tumors

Os tumores carcinoides típicos broncopulmonares (TCTB) são considerados neoplasias bem diferenciadas e as menos agressivas dentro do espectro dos tumores neuroendócrinos. Entretanto, metástases linfonodais e hematogênicas tem sido encontradas em número considerável de casos e não existem, até o momento, estudos relacionados aos mecanismos de escape imune tumoral em TCTB. Alguns trabalhos tem relacionado a expressão da enzima indoleamine 2,3-dioxigenase (IDO) em células neoplásicas como fator responsável pela aquisição de tolerância tumoral. Além disso, os níveis de infiltração linfocitária intratumoral parecem estar associados com prognóstico e sobrevida nesses tumores. O principal objetivo deste estudo foi determinar os níveis de expressão intratumorais da IDO e sua possível aplicação como marcador biológico de metástases em TCTB. Além disso, também foi estabelecido o padrão de infiltração linfocitária intratumoral e analisada sua provável correlação com os níveis de expressão da IDO. Portanto, realizou-se uma coorte retrospectiva multicêntrica no qual 64 pacientes submetidos à cirurgia de ressecção de TCTB entre 1981 e 2003 foram selecionados. O período de seguimento pós-operatório foi de 5 anos e a ocorrência de metástases linfonodais (hilar ou mediastinal) e hematogênicas foi avaliada através de tomografia computadorizada. Os níveis da expressão da IDO e de infiltração linfocitária intratumoral foram avaliados através de estudo imunohistoquímico. Os resultados obtidos mostraram que dos 64 pacientes selecionados, 17 (26.5%) apresentaram qualquer tipo de metátases durante o estudo: linfonodal, hematogênica ou ambas. A expressão da IDO foi encontrada em níveis diferentes de intensidade em mais de 80% das células dos TBCT. Entretanto, a análise univariada não mostrou nenhuma diferença significante na expressão da IDO entre grupos com e sem metástase (p=0,9 e p=0,3 pela análise semi-quantitativa e quantitativa, respectivamente). A quantificação dos...

Typical bronchopulmonary carcinoid tumors (TBCT) are considered the less aggressive neoplasm within the spectrum of neuroendocrine tumors. However, regional nodes and haematogenic metastasis occur in a considerable rate and no data regarding immune escape mechanisms in these tumors are available. Some studies have implicated indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) expression in malignant cells as the responsible for tumor tolerance. Also, levels of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) seem to be related with prognosis and survival. Our aim in this study was to determine intratumoral IDO expression levels and the value of this variable as a predictive marker of TBCT metastasis. Thus, TILs pattern was determined and correlation with intratumoral IDO expression analyzed. For this purpose, a multicenter retrospective cohort study was performed and 64 patients operated on for TBCT between 1981 and 2003 were enrolled. Follow-up period was 5 years and regional or haematogenic metastasis was assessed by computerized tomography (CT) scan. Levels of IDO expression and TILs were assessed by immunohistochemical study. The results obtained showed that of all 64 patients, 17 (26,5%) presented with any metastasis during the study: regional nodes, haematogenic or both. IDO expression was found in different intensity levels in over 80% of TBCT cells. However, univariate analysis showed no significant difference in IDO expression between groups with and without metastasis (p=0,9 and p=0,3 for semi-quantitative and quantitative analysis respectively). TILs quantification in all studied groups demonstrated predominance of CD8+ TILs when compared to CD4+ TILs (p<0,01). No difference in CD8+ TILs was found between groups with and without metastasis (p=0,98). However CD4+ TILs quantification was null in the groups with any metastasis (p=0,01), and regional nodes metastasis (p=0,02). No correlation between IDO expression levels and TILs was identified in all analyzed groups(r= -0,2)...

Predição do risco individual de micrometástase do tumor carcinóide típico broncopulmonar em função de variáveis clínicas, anatomopatológicas e biomarcadores teciduais / Prediction of the individual risk of micrometastasis of the bronchopulmonary carcinoid tumors in function of clinical and anatomopathological features and biomarkers

Introdução: Os tumores carcinóides broncopulmonares típicos são proliferações malignas neuroendócrinas. Até bem pouco tempo eram consideradas como adenomas, isto é, tumores benignos. Porém com o avanço dos estudos anatomopatológicos, foi identificada a sua face maligna, pois apresenta as principais características das neoplasias malignas, quais sejam: metástase e invasão tecidual local. Além das metástases, estes tumores são capazes de produzir outra entidade ainda pouco estudada e conhecida que é a micrometástase. Estas correspondem a metástases menores que 2mm de diâmetro, que podem ou não se desenvolver, causando recidiva tumoral. Por sua vez as micrometástases são divididas em grupos de células tumorais, com diâmetro de 0,2 a 2mm e células tumorais isoladas, com diâmetro menor do que 0,2 mm. A literatura nos mostra que a incidência de micrometástase varia entre 10 a 90% dos pacientes em diversos tumores estudados. No caso dos carcinóides típicos temos pouca informação a respeito, sendo que a literatura nos mostra que a micrometástase em tumores carcinóides é considerada com fator de pior prognóstico. Porém não é o que observamos clinicamente, uma vez que temos o seguimento de inúmeros pacientes por mais de 10 anos, sem a recidiva tumoral em linfonodos mediastinais (seguimento clínicoradiológico). Objetivos: Verificar a presença de micrometástases em suas diversas formas, em pacientes portadores de carcinóide típico broncopulmonar, e verificar a possibilidade da predição do risco individual destas micrometástases em função de variáveis clínicas, anatomopatológicas e biomarcadores teciduais. Casuística e Métodos: Quarenta e nove pacientes portadores de carcinóide típico broncopulmonar com acompanhamento mínimo de 5 anos foram estudados. Todos foram submetidos a ressecção linfonodal por amostragem ou radical. As seguintes variáveis foram coletadas dos prontuários ou por entrevista: gênero, idade, localização do tumor em relação à carina...

Introduction: The typical lung carcinoids are neuroendocrine tumors. Until short time ago they were considered adenomas, that is, benign tumors. Although, due to the anatomopathologic advances, it was identified its malignant behavior, once it presents the main characteristics of the malignant tumors: matastasis and local invasion. Beyond the metastasis, this tumor is able to produce another entity not yet well studied, the micrometastasis. This corresponds to metastasis shorter than 2mm in diameter that can or not develop and cause tumoral recurrence. The micrometastasis are divided in two groups: clusters, with diameter between 0,2 and 2mm, and isolated tumor cells, with diameter less than 0,2mm. The medical literature shows that the incidence of micrometastasis of different tumors has a wide variation, between 10 to 90%. In the case of the typical lung carcinoids few information is presented, and the presence of the micrometastasis worsen prognosis. On the other hand this is not what we usually see clinically, once the follow up of numerous patients of our casuistic for more than 10 years did not show the recurrence of the desease in the mediastinal lymphnodes. Objectives: Verify the presence of micrometastasis in its various forms in patients comited by lung carcinoid tumors and verify the possibility to predict the individual risk of micrometastasis from clinical and anatomopathological variables and tissue biomarkers. Casuistic and Methods: Forty nine patients with lung carcinoid tumors with follow up of at least 5 years were studied. All of them were submitted to mediastinal lymphnode dissection during the surgical procedure. The data collected was: age, gender, tumor location (central or peripherical), diameter, compromised surgical edge, TNM stage, lymphatic metastasis, hematogenic metastasis and survive. The lymphnodes were analised by Hematoxilin-Eosin and immunohistochemistry (Synaptophysin and Chromogranin A) in order to search for micrometasta...

Estudo da correlação entre a incidência de metástases em tumores carcinóides típicos broncopulmonares e biomarcadores teciduais, variáveis clínicas e índice de risco / Study of the correlation between metastasis incidence in typical bronchopulmonary carcinoid tumors and clinical features, tissue biomarkers and index risk

Tumores carcinóides broncopulmonares são proliferações celulares com baixo grau de malignidade. Porém, reltatos de metástases são cada vez mais comuns. Estudo de características clínicas e de biomarcadores teciduais tumorais nos casos referentes a 55 pacientes operados determinou fatores prognósticos para o desenvolvimento de metástases, e permitiu o estabelecimento de um Índice de Risco numérico relacionado com o fenômeno. Gênero masculino, idade acima de 40 anos, margem cirúrgica comprometida, hiperexpressão imunohistoquímica de p53, Ki67 e microvasos, hipodensidade de fibras estromais no tumor e o índice de risco estão correlacionados com maior incidência de metástases/Bronchopulmonary carcinoid tumors are low grade malignancy proliferations, although reports of metastatic behavior has been became more common. The study of clinical and tumoral histologic profiles in the group of 55 pacients underwent to surgical treatment stablished prognostic factors for the metastatic behavior, and a numeric risk index. Male gender, age above 40 years, residual tumor in surgical margin, imunohistochemical hiperexpression for p53, Ki67 and microvessels, hipodensity of estromal fibers in tumoral tissue, and risk index are correlated with increased incidence of metastasis...

Carcinoides gástricos / Gastric carcinoids

Los tumores carcinoides, descritos inicialmente como una entidad única, se entienden hoy como una gama de tumores neuroendocrinos susceptibles de diferenciar mediante técnicas de identificación celular y del componente citoplasmático predominante. Presentamos nuestra experiencia seguida prospectivamente desde 1986 en el tratamiento de los tumores carcinoides del estómago. Para clasificación se utilizó la propuesta por Ahlman. Un caso corresponde al tipo I, al cual se le resecan endoscópicamente 2 lesiones polipoideas, encontrándose sano tras 6 años de seguimiento. Cuatro pacientes presentaron carcinoides esporádicos o tipo II, de los cuales uno se somete a polipectomía endoscópica, falleciendo a los 3 años por metástasis hepáticas; los otros 3 fueron sometidos a gastrectomías presentando uno metástasis ganglionar perigástrica el que fallece a los 24 meses, los restantes están sanos con 5 y 15 años de seguimiento. El tipo I tiene un comportamiento benigno y parece razonable intentar un manejo endoscópico inicial. Sin embargo, los tipos II y IV presentan características clínicas francamente malignas por lo cual proponemos una cirugía idéntica a la afectuada en los adenocarcinomas gástricos

Tumores neuroendócrinos do trato gastrointestinal / Neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract

Os tumores neuroendócrinos (TNE) já foram considerados raridades. Atualmente, através de novas técnicas para seu reconhecimento, tem-se identificado um número crescente destas neoplasias, sendo possível estratificá-las em subgrupos, expandindo o espectro dos neoplasmas neuroendócrinos e sua importância na prática cirúrgica atual. A imunocitoquímica, a dosagem de peptídeos e os modernos métodos de imagem proporcionam informações imprescindíveis para um diagnóstico acurado e o tratamento adequado. Este artigo tem por objetivo revisar aspectos referentes aos tumores neuroendócrinos do trato gastrointestinal relativos à história, fisiopatologia, classificação atualizada, diagnóstico e tratamento

Carcinome neuro-endocrine sur oesophage de braaett rapport d'un cas

The neuroendocrine tumours of the oesophagus are exceptional. They are a spectrum of heterogeneous tumours often not clearly defined in the literature. We report a case of moderately differentiated neuroendocrine tumour of the oesophagus arising from barrett's mucosa in 51- year- old man treated surgically and who was free of disease 28 months after excision. We discuss about this case, the classification, the histogenesis and therapeutic approaches of these tumours