Aspartato de ornitina para o tratamento da hiperamonemia produzida por doenças hepáticas agudas e crônicas / Ornithine aspartate for the treatment of hyperammonemia caused by acute and chronic liver diseases

CONTEXTO: A hiperamonemia é caracterizada pelo elevado nível de amônia na corrente sanguínea, decorrente de falhas no catabolismo de aminoácidos ou amônia para uréia. As doenças hepáticas são as causas mais comuns de hiperamonemia em adultos. Podem ser agudas, como por exemplo, hepatites virais, isquemia, ou hepatotoxinas, ou crônicas, como cirrose hepática, hepatites, atresia biliar, deficiência de alfa1-antitripsina; doença de Wilson; fibrose cística; galactosemia e tirosinemia. A encefalopatia hepática (EH) é uma complicação neuropsiquiátrica frequente nos portadores de doenças hepáticas e caracteriza-se por distúrbios da atenção, alterações do sono e distúrbios motores que progridem desde simples letargia a estupor ou coma. É um distúrbio metabólico, portanto potencialmente reversível, sendo a hiperamonemia, o principal fator dessa condição. São alternativas terapêuticas, os dissacarídeos não absorvíveis (lactulose e lactitol), antibióticos orais não absorvíveis, BCAA (aminoácidos de cadeia ramificada) e probióticos. No SUS, a lactulose é a alternativa disponível para tratar essa condição. TECNOLOGIA: Aspartato de ornitina (Hepa-Merz®). INDICAÇÃO: Hiperamonemia produzida por doenças hepáticas agudas e crônicas. PERGUNTA: O uso do aspartato de ornitina é eficaz e seguro no tratamento da hiperamonemia produzida por doenças hepáticas agudas e crônicas? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram encontrados 6 estudos, sendo 2 revisões sistemáticas, 3 ensaios clínicos e 1 parecer técnico-científico. As evidências demonstraram um benefício provável no uso do aspartato de ornitina em comparação à não intervenção ou placebo no tratamento da hiperamonemia decorrente de doenças hepáticas, predominantemente crônicas e presença de cirrose. Entretanto, comparado à lactulose, alternativa disponível no SUS e demais intervenções, não foi observado benefício adicional. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma avaliação econômica com um modelo de custominimização. Para a realização dos cálculos, foram considerados somente os custos de aquisição dos medicamentos. Os resultados demonstram que a lactulose pode ser até 76% menos custosa que o aspartato de ornitina oral. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A Secretaria-Executiva da CONITEC calculou o impacto orçamentário em um cenário base que considera uma divisão de mercado (Market-share) gradual de até 70% em 2021, considerando uma perspectiva de horizonte temporal de 5 anos. A quantidade de pacientes elegíveis foi estimada utilizando dados prevalência encontrados na literatura. Os custos de tratamento considerados foram aqueles já utilizados nas compras do Ministério da Saúde ou encontrados em busca no Banco de Preços em Saúde. O impacto orçamentário resultante da incorporação do aspartato de ornitina seria de um incremento de aproximadamente 15,3 milhões de reais em 5 anos após a incorporação. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: Não foram encontradas avaliações sobre o aspartato de ornitina para tratamento da encefalopatia hepática ou hiperamonemia nas agências NICE (Inglaterra), CADTH (Canadá), SMC (Escócia) e PBAC (Austrália). DISCUSSÃO: Os resultados não demonstraram superioridade do aspartato de ornitina em relação á lactulose, alternativa disponível no SUS. A despeito dos resultados favoráveis ao aspartato de ornitina quando comparado com placebo/não intervenção, evidências robustas apontam efeito benéfico também da lactulose/lactitol sobre resultados clinicamente relevantes quando comparados à placebo/nenhuma intervenção, com destaque para o desfecho de mortalidade. Por fim, em um cenário de incorporação do aspartato de ornitina, haverá incremento importante no impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Os membros da CONITEC, presentes na 54ª reunião ordinária, realizada nos dias 5 e 6 de abril de 2017, apreciaram a proposta e decidiram que a matéria seria disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação do aspartato de ornitina para o tratamento hiperamonemia produzida por doenças hepáticas agudas e crônicas. CONSULTA PÚBLICA: Foi realizada a Consulta Pública nº 16/2017 sobre o relatório de recomendação da CONITEC "Aspartato de ornitina para o tratamento da hiperamonemia produzida por doenças hepáticas agudas e crônicas" entre os dias 13/04/2017 e 02/05/2017. Foram recebidas 10 contribuições, sendo 8 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião e 2 pelo formulário para contribuições técnico-científicas. A maioria das contribuições foram contrárias à recomendação inicial da CONITEC. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 56ª reunião do plenário do dia 07/06/2017 deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do aspartato de ornitina para o tratamento da hiperamonemia produzida por doenças hepáticas agudas e crônicas, com a ressalva de que o Ministério da Saúde reformulará a demanda, especificando a população. Foi assinado o registro de deliberação nº 261/2017.(AU)

Effect of short-term ornithine alpha-ketoglutarate pretreatment on intestinal ischemia-reperfusion in rats / Efeitos do pré-tratamento em curto prazo com ornitina alfa-cetoglutarato na isquemia-reperfusão intestinal em ratos

PURPOSE: To investigate the effects of preventive enteral administration of ornithine alpha-ketoglutarate (OKG) in an ischemia-reperfusion rat model. METHODS: Sixty rats were randomized into five groups (G1-G5, n = 12). Each group was divided into two subgroups (n = 6) and treated with calcium carbonate (CaCa) or OKG by gavage. Thirty minutes later, the animals were anesthetized with xylazine 15mg + ketamine 1mg ip and subjected to laparotomy. G1-G3 rats served as controls. Rats in groups G4 and G5 were subjected to ischemia for 30 minutes. Ischemia was achieved by clamping the small intestine and its mesentery, delimiting a segment of bowel 5 cm long and 5 cm apart from the ileocecal valve. In addition, G5 rats underwent reperfusion for 30 minutes. Blood samples were collected at the end of the laparotomy (G1), after 30 minutes (G2, G4) and 60 minutes (G3, G5) to determine concentrations of metabolites (pyruvate, lactate), creatine phosphokinase (CPK), thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) and glutathione (GSH). RESULTS: There was a significant decrease in tissue pyruvate and lactate and plasma CPK levels in OKG-treated rats at the end of reperfusion period. GSH levels did not change significantly in ischemia and reperfusion groups. However, TBARS levels increased significantly (p<0.05) in tissue samples in OKG-treated rats subjected to ischemia for 30 minutes. CONCLUSION: Short-term pretreatment with OKG before induction of I/R decreases tissue damage, increases pyruvate utilization for energy production in the Krebs cycle and does not attenuate the oxidative stress in this animal model.

OBJETIVO: Investigar os efeitos da administração enteral preventiva de ornitina alfa-cetoglutarato (OKG) em modelo de isquemia-reperfusão no rato. MÉTODOS: Sessenta ratos foram randomizados em cinco grupos (G1-G5, n=12). Cada grupo foi redistribuído em dois subgrupos (n=6) e tratado com carbonato de cálcio (CaCa) ou OKG por gavagem. Trinta minutos mais tarde, os animais foram anestesiados com xilazina 1mg+cetamina 15mg i.p. e submetidos à laparotomia. Os ratos dos grupos G4-G5 foram submetidos à isquemia por 30 minutos. A isquemia foi obtida por pinçamento do intestino delgado, delimitando um segmento com 5 cm de comprimento e distando 5 cm da válvula ileocecal. O grupo G5 foi submetido à reperfusão por 30 minutos. Amostras de sangue foram coletadas no final da laparotomia (G1), após 30 minutos (G2, G4) e 60 minutos (G3, G5) para determinação das concentrações de metabolitos (piruvato, lactato), creatinofosfoquinase (CPK), substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e glutationa (GSH). RESULTADOS: Observou-se redução significante (p<0,05) das concentrações de piruvato e lactato, teciduais e CPK plasmático em ratos tratados com OKG, no final do período de reperfusão. Não houve alteração significante nos níveis plasmáticos e teciduais de GSH. Entretanto os níveis de TBARS aumentaram significativamente (p<0,05) em amostras de tecido de ratos tratados com OKG submetido à isquemia por 30 minutos. CONCLUSÃO: o pré-tratamento em curto prazo com OKG antes da indução da I/R diminui a lesão tecidual, aumenta a utilização de piruvato para produção de energia no ciclo de Krebs, mas não atenua o estresse oxidativo neste modelo animal.