Spontaneous remission of hypercortisolism presumed due to asymptomatic tumor apoplexy in ACTH-producing pituitary macroadenoma / Remissão espontânea do hipercortisolismo devido a provável apoplexia tumoral assintomática em paciente com macroadenoma produtor de ACTH

Cushing's disease (CD) is usually caused by secretion of ACTH by a pituitary corticotroph microadenoma. Nevertheless, 7%-20% of patients present with ACTH-secreting macroadenomas. Our aim is to report a 36-year-old female patient with CD due to solid-cystic ACTH-macroadenoma followed up during 34 months. The patient presented spontaneous remission due to presumed asymptomatic tumor apoplexy. She showed typical signs and symptoms of Cushing's syndrome (CS). Initial tests were consistent with ACTH-dependent CS: elevated urinary free cortisol, abnormal serum cortisol after low dose dexamethasone suppression test, and elevated midnight salivary cortisol, associated with high plasma ACTH levels. Pituitary magnetic resonance imaging (MRI) showed a sellar mass of 1.2 x 0.8 x 0.8 cm of diameter with supra-sellar extension leading to slight chiasmatic impingement, and showing hyperintensity on T2-weighted imaging, suggesting a cystic component. She had no visual impairment. After two months, while waiting for pituitary surgery, she presented spontaneous resolution of CS. Tests were consistent with remission of hypercortisolism: normal 24-h total urinary cortisol and normal midnight salivary cortisol. Pituitary MRI showed shrinkage of the tumor with disappearance of the chiasmatic compression. She has been free from the disease for 28 months (without hypercortisolism or hypopituitarism). The hormonal and imaging data suggested that silent apoplexy of pituitary tumor led to spontaneous remission of CS. However, recurrence of CS was described in cases following pituitary apoplexy. Therefore, careful long-term follow-up is required.

A doença de Cushing (DC) é usualmente causada por um microadenoma produtor de ACTH. Entretanto, 7%-20% dos pacientes apresentam um macroadenoma. O objetivo deste trabalho é reportar uma paciente de 36 anos, feminina, com diagnóstico de DC devido a macroadenoma hipofisário sólido-cístico com seguimento de 34 meses que apresentou remissão espontânea presumidamente em decorrência de uma apoplexia tumoral assintomática. Inicialmente, ela apresentava sinais e sintomas típicos da síndrome de Cushing (SC). Na admissão, os testes foram consistentes com o diagnóstico de SC ACTH-dependente: cortisol urinário livre de 24h elevado, não supressão do cortisol sérico após dose baixa de dexametasona e cortisol salivar noturno elevado, associado a concentrações elevadas do ACTH plasmático. Ressonância magnética (RM) de hipófise revelou uma massa selar de 1.2 x 0.8 x 0.8 cm com extensão suprasselar levando a uma discreta compressão do quiasma óptico e mostrando região de hipersinal na imagem ponderada em T2 sugerindo um componente cístico. A paciente não apresentava queixas visuais. Após dois meses, enquanto aguardava o tratamento cirúrgico, a paciente apresentou remissão espontânea da SC. A repetição dos exames indicou remissão do hipercortisolismo: normalização do cortisol urinário livre de 24h e normalização do cortisol salivar noturno. Nova RM de hipófise revelou redução do volume tumoral com desaparecimento da compressão quiasmática. A paciente permanece livre da doença por 28 meses (sem hipercortisolismo ou hipopituitarismo). Os dados hormonais e de imagem sugerem que tenha ocorrido uma apoplexia tumoral assintomática, levando à remissão espontânea da SC. Entretanto, como há relatos de recorrência após apoplexia hipofisária, cuidadoso seguimento a longo prazo faz-se necessário.

Estudos dos genes Tbx19 e Crhr1 em cães da raça poodle com hipercortisolismo ACTH-dependente / Study of Tbx19 and Crhr1 genes in poodle dogs with ACTH-dependent hypercortisolism

O hipercortisolismo ACTH-dependente (HAD), também chamado de doença de Cushing, é uma das endocrinopatias mais comumente diagnosticadas na espécie canina. A sintomatologia clínica ocorre, secundariamente, aos efeitos gliconeogênicos, catabólicos, antiinflamatórios e imunossupressores dos glicocorticóides sobre vários sistemas orgânicos. Há uma marcante predisposição da doença na raça poodle e casos familiais têm sido diagnosticados sugerindo uma causa genética. As alterações moleculares que levam ao desenvolvimento do HAD em cães permanecem indefinidas. Dentre os genes implicados no desenvolvimento dos corticotrofos e na regulação do eixo corticotrófico, destacam-se o Tbx19 e o Crhr1, respectivamente. O Tbx19 é um fator de transcrição obrigatório para a transcrição do gene da proopiomelanocortina (POMC) e para a diferenciação terminal dos corticotrofos. Como está presente, exclusivamente, em corticotrofos normais e adenomatosos, foi proposto seu envolvimento na secreção excessiva de ACTH na doença de Cushing. A presença de CRHR1 nos corticotrofinomas na espécie humana e canina levantou a hipótese da sua participação na tumorigênese hipofisária, promovendo uma estimulação celular prolongada, mesmo na ausência de hormônios hipotalâmicos. Um aumento da expressão do CRHR1 foi demonstrado nos tumores corticotróficos, apesar da secreção autônoma de ACTH e dos níveis portais suprimidos de CRH em pacientes humanos e caninos com doença de Cushing. Os objetivos do presente trabalho foram pesquisar a presença de mutações germinativas nas regiões codificadoras dos genes Tbx19 e Crhr1 em cães com HAD. Para tanto, estudamos 50 cães da raça poodle com hipercortisolismo ACTH-dependente (33 fêmeas e 17 machos), com idade média de 8,71 anos e 50 cães controle da mesma raça (32 fêmeas e 18 machos) com idade superior a 6 anos (média de 9,38 anos) e sem endocrinopatias...

The ACTH-dependent hypercortisolism (ADH), also called Cushing's disease, is one of the most commonly diagnosed endocrine diseases in dogs. The symptoms occur due to glucocorticoids excess leading to gluconeogenic, catabolic, anti-inflammatory and immunosuppressive effects in multiple organs and systems. There is a high incidence of Cushing's disease in Poodles and familial disease has been identified suggesting a genetic involvement. The molecular changes that lead to the development of ACTH-dependent hypercortisolism in dogs remain undefined. Among genes implicated in corticotroph development and in corticotropic axis regulation, we would like to point out Tbx19 and Crhr1, respectively. Tbx19 gene is a transcription factor required for transcription of the proopiomelanocortin gene and for terminal differentiation of the corticotroph. Inactivating mutations in that gene are associated with human isolated ACTH deficiency. Since Tbx19 is present exclusively in normal and adenomatous corticotroph cells, its involvement in the secretion of ACTH in Cushing's disease was proposed. The presence of CRHR1 in corticotrophinomas in humans and dogs raised the possibility of its involvement in pituitary tumorigenesis, promoting prolonged cell stimulation, even in the absence of hypothalamic hormones. An increased expression of the CRHR1 mRNA was demonstrated in human and canine ACTH-secreting pituitary adenomas, despite the autonomous ACTH secretion and the low portal levels of CRH. The aim of this study was to investigate Tbx19 and Crhr1 coding region mutations in Poodle dogs with ACTH-dependent hypercortisolism. We studied 50 Poodle dogs with ADH (33 females and 17 males) with a mean age of 8.71 years and 50 control dogs of the same breed (32 females and 18 males) older than 6 years (mean 9.38 years) and without endocrinopathies. Genomic DNA was extracted from peripheral blood, amplified by the polymerase chain reaction (PCR) using specific intronic primers...

Pediatric Cushing's syndrome: clinical features, diagnosis, and treatment: [review]

Cushing's syndrome (CS) results from prolonged exposure to supraphysiological levels of circulating glucocorticoids, endogenously or exogenously derived. Although rare in childhood, CS remains a difficult condition to diagnose and treat. A multidisciplinary approach and close collaboration with adult colleagues is adopted at most large centres that manage pediatric CS patients. Although pediatric protocols are derived from adult data, significant differences exist between adult and childhood CS. Furthermore, long term outcome parameters including final height, bone mineral density, reproductive function, body composition and psychological health pose challenges for pediatric care. This article will aim to provide an overall view of pediatric CS highlighting some of the differences between adult and pediatric CS.

A síndrome de Cushing (SC) resulta da exposição prolongada a níveis suprafisiológicos de glicocorticóides circulantes, tanto endógenos como de seus derivados exógenos. Embora rara na infância, a SC permanece uma condição difícil de ser diagnosticada e tratada. Uma avaliação multidisciplinar e a colaboração próxima com colegas da área não-pediátrica são adotadas na maioria dos grandes centros que cuidam de pacientes pediátricos com SC. Embora os protocolos pediátricos sejam derivados de dados em adultos, existem diferenças significativas entre a SC no adulto e na infância. Além disso, parâmetros evolutivos finais, incluindo altura final, densidade mineral óssea, função reprodutiva, composição corporal e saúde psicológica trazem desafios no cuidado pediátrico. Este artigo procura oferecer uma visão geral da SC pediátrica, focalizando algumas das diferenças entre a SC adulta e a pediátrica.

Doença de Cushing por macroadenoma hipofisário / Cushing's disease due to a pituitary macroadenoma

A Síndrome de Cushing compreende os sinais e sintomas associados com uma exposição prolongada a níveis impropriamente elevados de glicocorticóide livre no plasma. Excluídas as causas iatrogênicas, a causa mais comum da Síndrome de Cushing é a Doença de Cushing, acometendo cerca de 70 por cento dos casos. Apresentamos o caso de um paciente de 20 anos, masculino, com obesidade centrípeta, face de "lua-cheia" e estrias púrpuricas, cuja investigação diagnóstica demostrou tratar-se de macroadenoma hipofisário. O paciente foi submetido à hipofisectomia transesfenoidal, entretanto evoluiu com recidiva precoce do quadro clínico, sendo submetido a novo procedimento cirúrgico seguido de radioterapia. O paciente encontra-se atualmente em remissão clínico-laboratorial.