Effect of maternal diabetes on female offspring / Efeito do diabetes materno na prole feminina

Objective To evaluate the effect of maternal diabetes on the blood pressure and kidney function of female offspring, as well as if such changes exacerbate during pregnancy. Methods Diabetes mellitus was induced in female rats with the administration of streptozotocin in a single dose, one week before mating. During pregnancy, blood pressure was measured through plethysmography. On the 20th day of pregnancy, the animals were placed for 24 hours in metabolic cages to obtain urine samples. After the animals were removed from the cages, blood samples were withdrawn. One month after pregnancy, new blood and urine sample were collected. Kidney function was evaluated through proteinuria, plasma urea, plasma creatinine, creatinine excretion rate, urinary flow, and creatinine clearance. Results The female offspring from diabetic mothers showed an increase in blood pressure, and a decrease in glomerular filtration rate in relation to the control group. Conclusion Hyperglycemia during pregnancy was capable of causing an increase in blood pressure and kidney dysfunction in the female offspring. .

Objetivo Avaliar o efeito do diabetes materno sobre a pressão arterial e a função renal da prole feminina, bem como verificar se as alterações observadas se exacerbam durante a prenhez. Métodos O diabetes mellitus foi induzido em ratas com a administração de estreptozocina em dose única, uma semana antes do cruzamento. Durante a prenhez, foram feitas medidas da pressão arterial por pletismografia. No 20o dia da prenhez, os animais foram colocados durante 24 horas em gaiolas metabólicas para obtenção de amostras de urina. Após a retirada dos animais das gaiolas, foram obtidas amostras de sangue. Um mês após a prenhez, foram obtidas novas amostras de sangue e urina para as determinações. A função renal foi avaliada por meio de proteinúria, ureia plasmática, creatinina plasmática, carga excretada de creatinina, fluxo urinário e clearance de creatinina. Resultados As fêmeas da prole de mães diabéticas apresentaram elevação da pressão arterial e redução do ritmo de filtração glomerular em relação ao grupo controle. Conclusão A hiperglicemia durante a gestação foi capaz de causar elevação da pressão arterial e disfunção renal na prole de sexo feminino. .

Atención hospitalaria en la vigilancia obstétrica y metabólica de la gestante diabética, una experiencia de trabajo / Hospital attention in obstetric and metabolic surveillance in diabetic pregnant women; a work experience

Introducción: se conoce que en los últimos años, el manejo obstétrico ha enfatizado el control estricto de la glicemia en la madre y que ha mejorado la sobrevida fetal, la cual es directamente proporcional a la glicemia media materna. Objetivo: caracterizar los principales resultados en la experiencia hospitalaria sobre la vigilancia obstétrica y metabólica en la atención de gestantes diabéticas en el Hospital General Ciro Redondo García, Centro de Referencia Territorial en Artemisa. Métodos: se realizó un estudio observacional analítico, prospectivo y de corte longitudinal en el Hospital General Docente Ciro Redondo García de Artemisa desde junio de 2005 hasta junio de 2012. De un universo de 2 140 gestantes ingresadas, 240 fueron diagnosticadas diabéticas, constituyendo la muestra de estudio, Resultados: como diabéticas gestacionales (DG) se clasificó el 77,5 por ciento mientras que las diabéticas pregestacionales (DPG) constituyeron el 22,5 por ciento .Los grupos de edades de 31 a 36 años y de 20 a 25 años fueron los de mayor predominio en la diabetes gestacional pregestacional para un 29,1 por ciento y un 33,3 por ciento respectivamente. Los factores de riesgo de mayor predominio en el estudio fueron: la obesidad (44,2 por ciento ), la edad mayor de 34 años, polihidramnios, macrosomía previa y los abortos espontáneos (38,7; 18; 8,1; y 6,6 por ciento respectivamente). Otros factores de riesgo fueron los antecedentes familiares de diabetes mellitus de las gestantes, el diagnóstico de la diabetes gestacional después de las 20 semanas, la cesárea como el tipo de parto de mayor predominio y la edad gestacional a término al parto. Conclusiones: en un valorado sistema de salud pública como el cubano, se debe tomar medidas pertinentes para monitorear y controlar la morbilidad y complicaciones de las gestantes diabéticas

Background: it is known that, in recent years, obstetric management has made emphasis on the strict control of glycemia in the mother and the fetal survival has been improved, which is directly proportional to the mean maternal glycemia. Objective: to characterize the principal results in the hospital experience on obstetric and metabolic surveillance in the management of pregnant diabetic women in Ciro Redondo García General Hospital, Regional Reference Center in Artemisa. Methods: an observational analytical prospective cross-longitudinal study was conducted in Ciro Redondo García General Hospital in Artemisa from June 2005 to June 2012. From a universe of 2 140 pregnant women admitted in the hospital, 240 were diagnosed diabetics, representing them, the sample of the study. Results: the 77.5 percent of them were classified as gestational diabetic women (GD) whereas pregestational diabetic women (PGD) represented the 22.5 percent .The 31-36 and 20-25 age groups were the most predominant in gestational and pregestational diabetes, for a 29.1 percent and a 33.3 percent, respectively. The most predominant risk factors in the study were: obesity (44.2 percent ), age over 34 years, polyhydramnios, previous macrosomia, and spontaneous abortion (38.7, 18, 8.1, 6.6 percent respectively). Other risk factors were: family antecedents of diabetes mellitus in pregnant women, the time of diagnosis of gestational diabetes after the 20 weeks, the caesarean section as the most predominant type of delivery, and gestational age at delivery at term. Conclusions: in a valued Public Health System such as the Cuban one, appropriate measures should be taken to monitor and control morbidity and complications in pregnant diabetic women

Prenatally programmed hypertension: role of maternal diabetes

Epidemiological and experimental studies have led to the hypothesis of the fetal origin of adult diseases, suggesting that some adult diseases might be determined before birth by altered fetal development. Maternal diabetes subjects the fetus to an adverse environment that has been demonstrated to result in metabolic, cardiovascular and renal impairment in the offspring. The growing amount of obesity in young females in developed and some developing countries should contribute to increasing the incidence of diabetes among pregnant women. In this review, we discuss how renal and extrarenal mechanisms participate in the genesis of hypertension induced by a diabetic status during fetal development.

La adolescente diabética embarazada / The pregnant diabetic adolescent

INTRODUCCIÓN: El embarazo en la adolescencia ha sido asociado con problemas adversos para la salud. OBJETIVO: Identificar la morbimortalidad materna y perinatal en adolescentes con diabetes. MÉTODOS: Estudiamos retrospectivamente 138 embarazadas adolescentes (< 20 años) con diabetes. De ellas 101 eran diabéticas pregestacionales (B 2, C 64, D 30, F 1, R 3, y F-R 1 de Priscilla White) y 37 diabÚticas gestacionales (A1 24. A2 8 y A3 5 de Freinkel y Metzger). Comparamos los resultados maternos y perinatales con 242 adolescentes no diabéticas y 482 embarazadas no adolescentes y no diabéticas de la misma institución obtenidas al azar. Para el análisis de las variables se utilizó el test X2 de Fisher y Z para las proporciones, con un significado estadístico de p< 0,05. RESULTADOS: El grado de control metabólico fue calificado de "no óptimo" en el 42,0 por ciento de las diabéticas, lo cual pudo haber contribuido a la significativa mayor frecuencia de parto pretérmino, morbimortalidad perinatal y recién nacidos con peso = o > 4 000 g, esto último fue probablemente responsable de la mayor frecuencia de parto por cesárea. La frecuencia de malformaciones congénitas 11 (8,0 por ciento) resultó muy superior a lo reportado en nuestro país para población general e inclusive para gestantes diabéticas en el Servicio Central de Diabetes y Embarazo. CONCLUSIÓN: Los resultados perinatales adversos en las adolescentes diabéticas pudieron estar en relación, según nuestros resultados, con hiperglucemia de difícil control en estas gestantes y a la falta de asistencia a la consulta de control preconcepcional

INTRODUCTION: Pregnancy in adolescence has been associated with adverse health problems. OBJECTIVE: To identify the maternal and perinatal morbidity and mortality in adolescents presenting with diabetes. METHODS: A retrospective study was conducted in 138 adolescent pregnant patients (< 20 years) with diabetes. From them, 101 were pregestional diabetics (B2, C64, D30, F1, R3 and F-R 1 of Priscilla White) and 37 gestational diabetics (A1 24, A2 8 and A3-5 of Freinkel and Metzger). The maternal and perinatal results were compared to that of 242 non-diabetic adolescents and 482 non-adolescents pregnant and non-diabetics from the same institution at random. For variables' analysis the Fisher X2 test was used and Z for the ratios with a statistical significance of p< 0.05. RESULTS: The level of metabolic control was qualified as "non-optimal" in the 42.0 percent of the diabetics which may be contributed to the significant greater frequency of pre-term labor, morbidity and mortality and of newborns weighing = o > 4 000 g, it was probably the responsible of the greater frequency of cesarean section. The frequency of the eleven congenital malformations (8.0 percent was higher than the reported in our country for the general population and even for pregnants and to the non-attendance to pre-conception control consultation. CONCLUSION: The adverse perinatal results in diabetic adolescents could be in relation, according our results, to hyperglycemia of difficult control in these pregnants and to non-attendance to preconception control consultation

Evaluation of placental glycogen storage in mild diabetic rats / Avaliação dos estoques de glicogênio placentário em ratas com diabete moderado

Purpose: To evaluate the placental glycogen storage and fetal development in the pregnancy of neonatally streptozocin-induced diabetic rats and to establish relation with glycemia and insulin levels. Methods: At the birth day, 147 female rats were randomly distributed in two experimental groups: 1) Non-diabetic Group (Control, n=45) - received the vehicle; 2) Diabetic Group (STZ, n=102) - received 100 mg streptozocin/kg in neonatal period. At day 0 of pregnancy, adult female rats were included in the control group when presented glycemia below 120 mg/dL and, in the group STZ with glycemia between 120 and 300 mg/dL. At day 21 of pregnancy, blood samples were collected for glycemia and insulin determination, and placentas withdrawn for placental glycogen determination. The newborns (NB) were classified in small (SGA), appropriate (AGA) and large (LGA) for gestational age. Results: Rats STZ presented higher glycemia at days 0 and 14 of pregnancy. At end of pregnancy, rats STZ showed higher proportion of NB SGA and LGA; reduced rate of NB AGA and unaltered glycemia, insulin and placental glycogen determinations. Conclusion: Mild diabetes altered the maternal glycemia in the early pregnancy, impairing future fetal development, but it caused no alteration on insulin and placental glycogen determination, confirming that this glycemic intensity was insufficient to change glycogen metabolism.

Objetivo: Avaliar os estoques de glicogênio placentário e o desenvolvimento fetal na prenhez de ratas com diabete moderado induzido no período neonatal e relacionar com glicemia e níveis de insulina. Métodos: No dia de nascimento, foram distribuídas aleatoriamente 147 ratas em dois grupos experimentais: 1) Grupo Não-diabético (Controle, n=45) - recebeu o veículo; 2) Grupo Diabético (STZ, n=102) - recebeu 100 mg streptozocin/kg peso corpóreo. No dia 0 de prenhez, foram incluídas ratas controle que apresentassem glicemia baixo de 120 mg/dL e, no grupo STZ, com glicemia entre 120 e 300 mg/dL. No 21º dia de prenhez, amostras de sangue foram coletadas para glicemia e determinação de insulina e as placentas foram retiradas para determinação de glicogênio placentário. Os recém-nascidos (RN) foram classificados em pequeno (PIP), adequado (AIP) e grande (GIP) para idade de prenhez. Resultados: As ratas STZ apresentaram glicemias maiores nos dias 0 e 14 de prenhez. No final da prenhez, as ratas STZ mostraram maior proporção de RN PIP e GIP, taxa reduzida de RN AIP e inalteração em glicemia, insulina e na determinação de glicogênio placentário. Conclusão: O diabete moderado alterou a glicemia materna no início da prenhez, prejudicando o futuro desenvolvimento placentário e fetal, mas não causou nenhuma alteração na determinação de insulina e de glicogênio placentário, confirmando que esta intensidade de glicêmica foi insuficiente para modificar o metabolismo de glicogênio.

Diabetes melito tipo 1 e gestação: [revisão] / Type 1 diabetes mellitus and pregnancy: [review]

As gestações em mulheres com diabetes têm apresentado resultados que melhoraram dramaticamente nas últimas décadas, em razão dos progressos com a monitorização das glicemias e administração de insulina. A gravidez nas mulheres com diabetes tipo 1 está associada a aumento de risco tanto para o feto quanto para a mãe. Antes da concepção, a prioridade é normalizar a glicemia para prevenir malformações congênitas e abortamentos espontâneos. Com o progresso da gestação, a mãe tem um risco aumentado de hipoglicemias e cetoacidose. Mais tarde existe risco de piora na retinopatia, hipertensão induzida pela gestação, pré-eclâmpsia-eclâmpsia, infecções de trato urinário e poliidrâmnios. No final da gestação, existe o risco de macrossomia e morte súbita intra-uterina do feto. Todas essas complicações podem ser prevenidas ou, pelo menos, minimizadas pelo planejamento da gestação e pelo controle intensivo das oscilações das glicemias, mantendo-as próximo ao normal.

As a result of the advances in glucose monitoring and insulin administration, there has been a dramatic improvement in the outcomes of pregnancy in diabetic women over the past decades. Pregnancy in type 1 diabetic women is associated with an increase in risk both to the fetus and to the mother. The normalization of blood glucose in order to prevent congenital anomalies and spontaneous abortions is considered a priority. As the pregnancy progress, the mother is at an increased risk for hypoglycemia or diabetic ketoacidosis. Later in the pregnancy, she is at risk of accelerated retinopathy, pregnancy-induced hypertension and preeclampsia-eclampsia, urinary tract infection, and polyhydramnios. At the end of pregnancy, there is also an increased risk of macrosomia and sudden death of the fetus in uterus. All of these complications can be prevented or, at least, minimized with careful planning of the pregnancy and intensive tight glucose control.

Effect of Ginkgo biloba on the reproductive outcome and oxidative stress biomarkers of streptozotocin-induced diabetic rats

The aim of the present study was to evaluate the effect of Ginkgo biloba treatment (EGb 761, 200 mg kg-1 day-1) administered from day 0 to 20 of pregnancy on maternal reproductive performance and on the maternal and fetal liver antioxidant systems of streptozotocin-induced diabetic Wistar rats. On day 21 of pregnancy, the adult rats (weighing approximately 250 ± 50 g, minimum number = 13/group) were anesthetized to obtain maternal and fetal liver samples for superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT), glutathione peroxidase (GSH-Px), and total glutathione (GSH-t) determinations. The uterus was weighed with its contents. The diabetic (G3) and treated diabetic (G4) groups of rats presented significant maternal hyperglycemia, reduced term pregnancy rate, impaired maternal reproductive outcome and fetal-placental development, decreased GSH-Px (G3 = G4 = 0.6 ± 0.2) and SOD (G3 = 223.0 ± 84.7; G4 = 146.1 ± 40.8), and decreased fetal CAT activity (G3 = 22.4 ± 10.6; G4 = 34.4 ± 14.1) and GSH-t (G3 = G4 = 0.3 ± 0.2), compared to the non-diabetic groups (G1, untreated control; G2, treated). For G1, maternal GSH-Px = 0.9 ± 0.2 and SOD = 274.1 ± 80.3; fetal CAT = 92.6 ± 82.7 and GSH-t = 0.6 ± 0.5. For G2, G. biloba treatment caused no toxicity and did not modify maternal or fetal-placental data. EGb 761 at the nontoxic dose used (200 mg kg-1 day-1), failed to modify the diabetes-associated increase in maternal glycemia, decrease in pregnancy rate, decrease in antioxidant enzymes, and impaired fetal development when the rats were treated throughout pregnancy (21 days).

Transient otoacoustic emissions in infants of diabetic mothers

Tema: lactentes de mães diabéticas necessitam de cuidados especiais. Objetivo: verificar se a alteração metabólica durante a gestação pode alterar função coclear e sistema eferente olivococlear. Método: foram avaliadas emissões otoacústicas transitórias de 30 crianças de mães diabéticas, comparando-os com o grupo controle, de acordo com a ocorrência e amplitude das respostas. Resultado: as crianças de mães diabéticas apresentaram atividade contrátil das células ciliadas externas com amplitude menor de resposta. Conclusão: os resultados não mostraram diferença significante estatisticamente. Estudos com amostras maiores são necessários.

Éxito reproductivo en embarazo de madre portadora de diabetes lipoatrófica generalizada / Reproductive successful in pregnancy of mother with generalized lipoatrophic diabetes

Se presenta el caso de una paciente portadora de diabetes lipoatrófica generalizada con éxito reproductivo. Se analiza el tratamiento metabólico y el manejo perinatal. La instalación de infección intraamniótica determinó la interrupción del embarazo a las 28 semanas, con recién nacido de pretérmino adecuado para la edad gestacional, que evolucionó con distrés respiratorio prolongado, hemorragia subaracnoidea y enterocolitis necrotizante. El seguimiento al sexto mes de vida revela examen neurológico normal.

Evoluçäo materno-fetal de gestantes diabéticas seguidas no HC-FMRP-USP no período de 1992-1999 / Maternal and fetal evolution of diabetic pregnant women followed at HC-FMRP-USP, between 1992-1999

Este estudo teve por objetivo avaliar a freqüência de complicaçöes materno-fetais, tipo de parto e controle metabólico das gestantes diabéticas atendidas no HCFMRP-USP, entre 1992 e 1999. Foram estudadas 261 pacientes, das quais 44 (16,3 por cento) tinham diabetes mellitus tipo 1 (DM1), 82 (30,5 por cento) diabetes tipo 2 (DM2) e 143 (53,2 por cento) diabetes gestacional (DMG). Observou-se uma freqüência elevada de obesidade previamente à gestação nas pacientes com DMG (47,6 por cento) e DM2 (65,9 por cento) e também de HAS nesse último grupo (46,3 por cento). Apesar do início tardio, houve no decorrer do seguimento melhora do controle metabólico do DM nos 3 grupos, observada através da reduçäo dos níveis glicêmicos (DMl às l0h: 197ñ40 vs. 128ñ39mg/dl, p= 0,003; DM2 às 7h: 147ñ53 vs. 102ñ19mg/dl, p= 0,001; 14h: 164ñ53 vs. 121ñ28mg/dl, p= 0,01; e 20h: 201ñ55 vs. 147ñ43mg/dl, p= 0,01; DMG às 7h: 100ñ34 vs. 89ñ20mg/dl, p= 0,003; l0h: 144ñ49 vs. 122ñ29mg/dl, p= 0,03 e 14h: 126ñ38 vs. 112ñ27mg/dl, p= 0,001) e da HbAl (DM1: 11,1ñ2,9 vs. 5,7ñ1,8 por cento, p= 0,02). As complicaçöes maternas mais incidentes foram hipoglicemias, infecçöes do trato urinário (ITU), vulvovaginites, hipertensäo arterial sistêmica (HAS) e doença hipertensiva específica da gravidez (DHEG). Foi significativamente maior a freqüência de hipoglicemias (29,5 por cento, p< 0,0001), de ITU (29,5 por cento, p= 0,02) e de abortos (11,4 por cento, p= 0,003) nas pacientes com DM1 que nos outros grupos. Näo houve nenhum óbito materno. Nos 3 grupos, o parto cesária foi o mais utilizado (DM1: 74,3 por cento; DM2: 79,5 por cento; DMG: 60,5 por cento). Hipoglicemias, prematuridade, icterícia e macrossomia foram as complicaçöes fetais de maior incidência. Foram complicaçöes significativamente mais freqüentes nos recém-nascidos de gestantes com DMI: prematuridade (53,7 por cento, p< 0,0001), natimortalidade (14,6 por cento, p< 0,0001) e síndrome do desconforto respiratório do recém-nascido (13,9 por cento, p= 0,003). Embora tenha havido melhora do controle metabólico nos grupos estudados, näo foi atingida uma completa normalizaçäo dos níveis sangüíneos de glicose e hemoglobina glicada, o que provavelmente contribuiu para as taxas de complicaçöes materno-fetais verificadas nas nossas pacientes.

Estudio de 2 grupos de diabéticas gestacionales clasificadas mediante diferentes críterios y procederes diagnósticos / Study of two groups of gestacional diabetics classified by means of different criterio and diagnostic procedures

Motivados por criterios y procederes diagnósticos para la intolerancia a la glucosa durante el embarazo aconsejados en 1985 por la OMS y que diferían de los procederes y criterios que se seguían en nuestro país por todos los grupos dedicados al cuidado y manejo de las diabéticas embarazadas, se estudian 51 diabéticas gestacionales en el período de enero de 1985 a julio inclusive de 1986, diagnosticadas según los criterios y procederes propuesto por O'Suilivan y se compararon con 83 diabéticas gestacionales en el período agosto de 1986 a octubre inclusive de 1987, diognosticadas según los criterios y procederes propuesto por la OMS. Pudimos detectar que los resultados no se vieron afectados por la edad, ni por la paridad de las pacientes investigadas, que el grado de control metabólico no fue diferente en ambos grupos, el número de pacientes que fueron tratadas con insulina no estuvo tampoco en relación con el proceder diagnóstico empleado, así como que tampoco la frecuencia de preeclampsia e infecciones urinarias fue diferente en los 2 grupos estudiados. Se concluye que los criterios y procederes diagnósticos aconsejados por la OMS, resultaron adecuados para el pesquisaje de la intolerancia a la glucosa durante el embarazo y que la diabetes gestacional resulta una fuente cierta de deterioro en la tolerancia a los carbohidratos en años posteriores al parte

O recém-nascido de mäe diabética: aspectos nutricionais / The newborn from diabetic mother: nutritional aspects

Estudo prospectivo de 51 recé-nascido de mäes diabéticas, internados no Berçário Anexo à Maternidade do Hospital das Clínicas da F.M.U.S.P., entre abril de 1986 e fevereiro de 1988, para analisar suas características nutricionais. Näo foram observadas diferenças significantes entre os recém-nascidos de termo filhos de mäes das classes A e B de Priscilla-White. Mas os dados sugerem aumento de gordura subcutâneo no grupo de RN grandes para a idade gestacional, dentro do grupo de filhos de mäes diabéticas da categoria A

Maintenance of pancreatic endocrine B cells of neonatal rat: Part-XIV--Effect of maternal hyperglycemia on the secretion of insulin and glucagon.

Effects of gestational hyperglycemia on A and B cells were examined in pancreatic monolayer islet cell cultures of neonatal rats from mothers of normoglycemia (C) and made slightly (SH), moderately (MH) and highly hyperglycemic (HH) by streptozotocin injection. Monolayer cultures were maintained for 7 days in the medium with 5.5 mM glucose plus 1 mM 2-deoxyglucose. On day 0, B cells of the SH group were more responsive to glucose and 2-ketoisocaproate than those of other groups. On day 7, the response of B cells in the C and SH groups was remarkably enhanced, thus displaying a dose-dependent increasing pattern of insulin secretion in response to glucose, 2-ketoisocaproate and arginine, and a convex-type secretion to leucine. However, there was no response by B cells in the MH and HH groups. Further, a dose-dependent inhibition of glucagon secretion due to glucose was seen in A cells of the C and SH groups on day 0 and day 7. The responses of these A cells to other nutrients were slightly decreased or were of a low convex-type. In the MH group, however, the glucagon secretion was remarkably enhanced due to leucine and 2-ketoisocaproate on day 0 and day 7, and due to arginine on day 7, although it remained suppressed by glucose. A cells of the HH group were unresponsive through the whole culture period. These results suggest that the development of A- and B-cell responses in vitro of neonates was differently affected by the degree of maternal hyperglycemia.

Hemoglobina glicosilada: sus usos en investigación y en clínica / Glycosylated hemoglobin: its uses in investigation and clinic

En los diabéticos, las altas concentraciones de glucosa intracelular pueden alterar, a través de diversos mecanismos y a lo largo del tiempo, algunas estructuras y funciones orgánicas. Uno de tales mecanismos es la glicosilación no enzimática de proteínas. Una de estas proteínas glicosiladas, la hemoglobina Al es, junto al control de la glicemia, un examen útil que permite medir retrospectivamente el estado metabólico de los diabéticos. Con fines diagnósticos, sin embargo, la hemoglobina glicosilada es un test menos sensible que la prueba de tolerancia a la glucosa oral. Valores elevados de hemoglobina glicosilada en obesos y embarazadas con prueba de tolerancia, deben considerarse como un signo de alerta en relación a trastornos del metabolismo hidrocarbonado. Por otro lado, promedios altos de hemoglobina en embarazadas diabéticas se acompañan de una mayor morbilidad neonatal. Finalmente, niveles elevados mantenidos de hemoglobina glicosilada en diabéticos, se asocian frecuentemente con el desarrollo de complicaciones microangiopáticas (oculares y renales