Ações Transmurais Inotrópicas e Antiarrítmicas da Ranolazina em um Modelo Celular da Síndrome do QT Longo Tipo 3 / Inotropic and Antiarrhythmic Transmural Actions of Ranolazine in a Cellular Model of Type 3 Long QT Syndrome

Resumo A Ranolazina (RANO), conhecida na clínica como Ranexa, é um fármaco que previne a arritmia cardíaca através da inibição da corrente de sódio tardia (INaT). Um gradiente de voltagem transmural do canal Nav1.5 encontra-se na parede ventricular esquerda do coração. Assim, investigamos os efeitos da RANO em cardiomiócitos saudáveis e em modelo celular da Síndrome do QT longo tipo 3 (SQTL tipo 3). Usamos células isoladas do endocárdio (ENDO) e do epicárdio (EPI) e um software de medição com detecção de bordas por vídeo e microscopia de fluorescência para monitorar os transientes de cálcio. A RANO (0,1, 1, 10 e 30 uM, a 25OC) em uma série de frequências de estimulação teve impacto pouco significativo sobre ambos os tipos de células, mas a RANO (30uM) a 35OC minimizou o encurtamento dos sarcômeros em ~21% para células do endocárdio. Em seguida, para simular a SQTL tipo 3, as células do ENDO e EPI foram expostas à toxina ATX-II da anêmona do mar, que aumenta a INaT. As arritmias celulares induzidas por ATX-II foram suprimidas com o uso da RANO (30 µM) a 35OC. Com base nesses resultados, podemos concluir que a RANO tem um impacto pouco significativo sobre o encurtamento dos sarcômeros de células saudáveis do ENDO e EPI. Além disso, ela suprime as arritmias induzidas por INaT para níveis semelhantes nas células do ENDO e EPI.

Abstract Ranolazine (RANO) prevents cardiac arrhythmia by blocking the late sodium current (INaL). A transmural gradient of Nav1.5 is found in the left ventricular wall of the heart. Thus, we investigated the effects of RANO in healthy cardiomyocytes and in a cellular model of type 3 long QT syndrome (LQT3). We used isolated endocardium (ENDO) and epicardium (EPI) cells and a video edge detection system and fluorescence microscopy to monitor calcium transients. RANO (0.1, 1, 10 and 30 uM, at 25oC) at a range of pacing frequencies showed a minor impact on both cell types, but RANO at 30uM and 35oC for ENDO cells attenuated sarcomere shortening by~21%. Next, to mimic LQT3, we exposed ENDO and EPI cells to anemone toxin II (ATX-II), which augments INaL. Cellular arrhythmias induced by ATX-II were abrogated by RANO (30 µM) at 35oC. Based on our results we can conclude that RANO has a minor impact on sarcomere shortening of healthy ENDO and EPI cells and it abrogates arrhythmias induced by INaLto a similar level in ENDO and EPI cells.

Ranolazina como terapia antianginosa adicional en pacientes con enfermedad coronaria estable sintomática / Ranolazine as an additional antianginal therapy in patients with stable symptomatic coronary artery disease

INTRODUCCIÓN: La enfermedad coronaria estable posee varios tratamientos con beneficio probado tanto en mortalidad como en incidencia de eventos agudos. Sin embargo, el control de los síntomas, especialmente en aquellos que no responden a terapia de primera línea, sigue siendo controvertido. Este resumen pretende evaluar el papel de la ranolazina como terapia adicional al tratamiento antianginoso estándar en pacientes que persisten sintomáticos a pesar de éste. MÉTODOS: Para responder esta pregunta utilizamos Epistemonikos, la mayor base de datos de revisiones sistemáticas en salud, la cual es mantenida mediante búsquedas en múltiples fuentes de información, incluyendo MEDLINE, EMBASE, Cochrane, entre otras. Extrajimos los datos desde las revisiones identificadas, reanalizamos los datos de los estudios primarios, realizamos un metanálisis y preparamos una tabla de resumen de los resultados utilizando el método GRADE. RESULTADOS Y CONCLUSIONES: Identificamos cuatro revisiones sistemáticas que en conjunto incluyeron 16 estudios primarios, todos correspondientes a ensayos aleatorizados, de los cuales cuatro son atingentes para la pregunta específica. Concluimos que en pacientes con enfermedad coronaria estable que persisten sintomáticos a pesar de terapia antianginosa estándar, el tratamiento adicional con ranolazina podría disminuir los episodios de angina semanales pero aumentando la incidencia de efectos adversos, y resulta en poca o nula diferencia en el riesgo de muerte o infarto agudo al miocardio.

INTRODUCTION: There are several effective therapeutic alternatives for stable coronary artery, in terms of prevention of cardiovascular morbidity and mortality. However, the best way to achieve symptomatic control is a matter of debate, particularly in those who do not respond to first-line therapy. This summary aims to evaluate the role of ranolazine as an additional therapy to standard antianginal treatment in patients with persistent symptoms. METHODS: To answer this question we used Epistemonikos, the largest database of systematic reviews in health, which is maintained by screening multiple information sources, including MEDLINE, EMBASE, Cochrane, among others. We extracted data from the systematic reviews, reanalyzed data of primary studies, conducted a meta-analysis and generated a summary of findings table using the GRADE approach. RESULTS AND CONCLUSIONS: We identified four systematic reviews including 16 studies overall, all of which were randomized trials. We concluded additional treatment with ranolazine might decrease the frequency of anginal episodes but increase adverse effects. It probably has no effect on the risk of death or acute myocardial infarction.