A review on alcohol: from the central action mechanism to chemical dependency / Uma revisão sobre o álcool: do mecanismo de ação central à dependência química

SummaryIntroduction:alcohol is a psychotropic depressant of the central nervous system (CNS) that promotes simultaneous changes in several neuronal pathways, exerting a profound neurological impact that leads to various behavioral and biological alterations.Objectives:to describe the effects of alcohol on the CNS, identifying the signaling pathways that are modified and the biological effects resulting from its consumption.Methods:a literature review was conducted and articles published in different languages over the last 15 years were retrieved.Results:the studies reviewed describe the direct effect of alcohol on several neurotransmitter receptors (gamma-aminobutyric acid [GABA], glutamate, endocannabinoids AEA and 2-AG, among others), the indirect effect of alcohol on the limbic and opioid systems, and the effect on calcium and potassium channels and on proteins regulated by GABA in the hippocampus.Discussion and conclusion:the multiple actions of alcohol on the CNS result in a general effect of psychomotor depression, difficulties in information storage and logical reasoning and motor incoordination, in addition to stimulating the reward system, a fact that may explain the development of addiction. Knowledge on the neuronal signaling pathways that are altered by alcohol allows the identification of effectors which could reduce its central action, thus, offering new therapeutic perspectives for the rehabilitation of alcohol addicts.

ResumoIntrodução:o álcool é uma substância psicotrópica depressora do sistema nervoso central (SNC), que promove alteração simultânea de inúmeras vias neuronais, gerando profundo impacto neurológico e traduzindo-se em diversas alterações biológicas e comportamentais.Objetivos:descrever as ações do álcool sobre o SNC, identificando as vias de sinalização modificadas e os efeitos biológicos gerados pelo seu consumo.Métodos:revisão bibliográfica, priorizando trabalhos multilinguísticos publicados nos últimos 15 anos.Resultados:são descritas ação direta do álcool em inúmeros receptores de neurotransmissores (ácido gama-aminobutírico – GABA, glutamato, endocanabinoides AEA e 2-AG, entre outros), ação indireta do álcool no sistema límbico e opioide, ação sobre canais de cálcio, potássio e proteínas reguladas por GABA no hipocampo, além de ações centrais mediadas pela deficiência de vitamina B1.Conclusão:a ação multifocal do álcool sobre o SNC resulta em efeito geral de depressão psicomotora, dificuldades no armazenamento de informações e no raciocínio lógico, incoordenação motora, além da estimulação do sistema de recompensa, o que pode explicar o desenvolvimento da dependência química. O conhecimento das vias de sinalização neuronais alteradas pelo álcool permite reconhecer a descrição de efetores que possam reduzir sua ação central e, assim, vislumbrar novas perspectivas terapêuticas para a reabilitação de adictos a essa substância.

Regulação autonômica das propriedades mecânicas em bioprótese valvar porcina / Autonomic regulation of mechanical properties in porcine mitral valve cusps / Regulación autonómica de las propiedades mecánicas en bioprótesis valvular porcina

FUNDAMENTO: A presença de nervos nas válvulas cardíacas foi demonstrada pela primeira vez há décadas e identificadas em subpopulações: simpáticas e parassimpáticas, e, portanto, é esperado que as válvulas sejam grandemente afetadas pelos nervos autônomos. Entretanto, poucos estudos têm se concentrado na regulação de válvulas cardíacas pelo sistema nervoso autônomo. OBJETIVO: Buscamos identificar o papel do sistema nervoso autônomo na regulação das propriedades mecânicas dos tecidos de válvulas mitrais porcinas. MÉTODOS: As propriedades mecânicas dos folhetos de válvulas mitrais porcinas foram avaliados em resposta à norepinefrina (NE) e acetilcolina (ACH), os principais neurotransmissores. Ao mesmo tempo, fentolamina (FENT), metoprolol (Metop), atropina (Atrop) e desnudamento endotelial foram adicionados ao sistema reativo. RESULTADOS: Sob condições fisiológicas, a rigidez não foi afetada pelo desnudamento endotelial (p > 0,05). A NE significantemente aumentou a rigidez valvar por aumento de 10 vezes na concentração (10-6 vs 10-7, p < 0,05; 10-5 vs 10-6, p < 0,05). Essa resposta foi amenizada por FENT, Metop ou desnudamento endotelial (p < 0,05); entretanto, manteve-se aumentada de maneira significante quando comparada aos Controles (p < 0,05). A ACH causou uma diminuição na rigidez acompanhada por um aumento em sua concentração (alteração significante na rigidez por aumento de 10 vezes na concentração de ACH, 10-6 vs Controle, p < 0,05; 10-5 vs 10-6, p < 0,05), que foi revertida pelo desnudamento endotelial e Atrop (p > 0,05 vs Controle). CONCLUSÃO: Esses achados ressaltam o papel do sistema nervoso autônomo na regulação das propriedades mecânicas das cúspides de válvula mitral porcina, o que reforça a importância do estado nervoso autônomo no funcionamento ideal da válvula.

BACKGROUND: The presence of nerves in heart valves was first depicted decades ago and identified into subpopulations: sympathetic, parasympathetic. So valves are expected to be greatly affected by the autonomic nerves. However, few studies have focused on the regulation of heart valves by the autonomic nervous system. OBJECTIVE: We sought to identify the role of the autonomic nervous system in the regulation of the mechanical properties of porcine mitral valve tissues. METHODS: Mechanical properties of porcine mitral valve leaflets were evaluated in response to norepinephrine (NE) and acetylcholine (ACH), the main neurotransmitters. At the same time, phentolamine (Phent), metoprolol (Metop), atropine (Atrop) and endothelial denudation were added to the reactive system. RESULTS: Under physiological conditions, the stiffness was not affected by endothelial denudation (p > 0.05). NE elevated the valve stiffness significantly per 10-fold increase in concentration (10-6 vs 10-7, p < 0.05; 10-5 vs 10-6, p < 0.05). This response was mitigated by Phent, Metop or endothelial denudation (p < 0.05), however, it was still increased significantly when compared to Controls (p < 0.05). ACH caused a decrease in stiffness accompanied by an increase in its concentration (significant change in stiffness per 10-fold increase in ACH concentration, 10-6 vs Control, p < 0.05; 10-5 vs 10-6, p < 0.05), which were reversed by endothelial denudation and Atrop (p > 0.05 vs Control). CONCLUSION: These findings highlight the role of the autonomic nervous system in the regulation of the mechanical properties of porcine mitral valve cusps, which underline the importance of autonomic nervous status for optimal valve function.

FUNDAMENTO: La presencia de nervios en las válvulas cardíacas quedó demostrada por primera vez hace algunas décadas e identificadas en sub-poblaciones: simpáticas y parasimpáticas y por lo tanto, lo que se espera es que las válvulas reciban una gran afectación de los nervios autónomos. Sin embargo, pocos estudios se han concentrado en la regulación de válvulas cardíacas a través del sistema nervioso autónomo. OBJETIVO: Buscamos identificar el papel del sistema nervioso autónomo en la regulación de las propiedades mecánicas de los tejidos de las válvulas mitrales porcinas. MÉTODOS: Las propiedades mecánicas de las capas de válvulas mitrales porcinas fueron evaluadas en respuesta a la norepinefrina (NE) y a la acetilcolina (ACH), los principales neurotransmisores. Igualmente, la fentolamina (FENT), el metoprolol (Metop), la atropina (Atrop) y la denudación endotelial también se añadieron al sistema reactivo. RESULTADOS: Bajo condiciones fisiológicas, la rigidez no se afectó por el denudación endotelial (p > 0,05). La NE aumentó significativamente la rigidez valvular con un aumento de 10 veces en la concentración (10-6 vs 10-7, p < 0,05; 10-5 vs 10-6, p < 0,05). Esa respuesta fue amenizada por FENT, Metop o denudación endotelial (p < 0,05); pero se mantuvo aumentada de manera significativa cuando se le comparó con los Controles (p < 0,05). La ACH causó una disminución en la rigidez acompañada por un aumento en su concentración (alteración significativa en la rigidez por el aumento en 10 veces de la concentración de ACH, 10-6 vs Control, p < 0,05; 10-5 vs 10-6, p < 0,05), que fue revertida por la denudación endotelial y Atrop (p > 0,05 vs Control). CONCLUSIÓN: Esos hallazgos destacan el rol del sistema nervioso autónomo en la regulación de las propiedades mecánicas de las cúspides de la válvula mitral porcina, lo que refuerza la importancia del estado nervioso autónomo en el funcionamiento ideal de la válvula.

Transducción de la señal, pivote de la integración neurobiológica de la memoria: Una propuesta diferente a la tradicional hipótesis del sistema colinérgico / Signal transduction, pillar of the neurobiological integration of memory: An alternative view to the cholinergic hypothesis

Los procesos neurofisiológicos, bioquímicos y moleculares descritos en la integración de la memoria, más que estar relacionados con la actividad colinérgica involucran fundamentalmente a neurotransmisores como la serotonina y el glutamato, así como a diversos canales iónicos como los del calcio y los del potasio. De hecho, los receptores de estos neurotransmisores están ligados directamente con la activación de la potenciación a largo plazo (LTP), mecanismo que contribuye a la preservación de la memoria. De esta forma que la activación del receptor 5HT desencadena una señal de transducción que al influenciar bioquímicamente al núcleo produce diversos cambios presinápticos con los que se expulsa al magnesio del área postsináptica, despolarizando a la neurona y activando simultáneamente a los receptores N metilD Aspartato dependientes (NMDAR), contribuyendo en esta forma a perpetuar el mecanismo de LTP en sus distintas fases: LTP1 que depende de la activación de proteincinasas; LTP2 ligada con la traslación genética; y LTP3 relacionada con la transcripción. A este poderoso mecanismo de activación neuronal, se contrapone el fenómeno de depresión a largo plazo (LTD), que se inicia cuando la neurona pre sináptica activa al inhibidor 1 en el momento en que detecta una reducción en el influjo de calcio, promoviendo en esta forma la defosforilación de una proteincinasa tipo II calcio calmodulin dependiente, lo que detiene el desarrollo del proceso de autofosforilación y con ello, el mecanismo de LTP. No obstante lo difundido de la hipótesis colinérgica en la enfermedad de Alzheimer, la integración de la memoria depende fundamentalmente de la intervención de otros sistemas de neurotransmisión como lo son el serotonérgico y el glutamatérgico, los que no han sido debidamente considerados en el tratamiento de esta enfermedad; sin embargo más allá de estos sistemas, se encuentran los mecanismos de autofosforilación de distintas proteincinasas cuyo control, además de repercutir sobre la expresión genética, podría restituir algunos de los trastornos que afectan la función cognoscitiva.

Neurophysiological, biochemical and molecular processes described in the integration of memory are closely related with neurotransmitters such as glutamate and serotonin (5HT) and with the function of calcium and potassium ion channels more than with cholinergic activity. In fact, glutamate and 5 HT receptors are closely related with Long-Term Potentiation (LTP) processes, the mechanism by which memory is preserved throughout time. That is, the activation of the 5 HT4 receptor triggers a transduction signal that after influencing nuclear cell activity, provokes several presynaptic changes, which leads to the displacement of magnesium from the postsynaptic area depolarizing the neuron and leading to the activation of N methyl -D-aspartate receptors (NMDA). As a whole, this process contributes to the support and perpetuation of LTP, which consists of the following processes: LTP1 that depends on protein kinase activity; LTP2 linked to translation of genes; and LTP3 closely related to genes transcription. On the opposite side but in perfect balance, we find the mechanism of Long Term depression (LTD), which is triggered instead when the Ca++ flow decreases in the presynaptic neuron activating the inhibitor 1 enzyme that promotes the dephosphorylation of a calmodulin dependent protein kinase II and as a result, the inhibition of autophosphorylation and consequently of LTP too. Despite the widespread dissemination of the cholinergic hypothesis in Alzheimer's disease, memory build up rather than involving acetylcholine essentially depends on the participation of other neurotransmitters such as 5 HT and glutamate, which have not been adequately considered in the treatment of this disease. However, beyond neurotransmission, it is the cellular mechanism of autophosphorylation of several protein kinases, the process susceptible of being activated or controlled by the action of distinct substances. In such a case, it would be possible to exert some influence on gene expression improving perhaps, some of the physiopathological deficits that characterize memory disruption.

MHC class I-hormone receptor associations: still a physiological enigm?

Además del importante y clásico rol de las moléculas de clase I del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) en la restricción fisiológica de la respuesta immune, estos antígenos (Ag) parecerían cumplir una función no-inmune, estos antígenos (Ag) parecerían cumplir una función no-inmunológica a través de su asociación con diversos receptores (R) hormonales. Entre los R hormonales cuyas interacciones con moléculas de histocompatibilidad (HC) fueron descriptas, podemos citar a los R de insulina, del factor epidermal de crecimiento (EGF), de interleuquina-2(IL-2), de hormona luteinizante (LH) y R a neurotransmisores, como los Rß adrenérgicos y los R muscarínicos colinérgicos. Estas interacciones fueron descriptas en diversos sistemas humanos y animales. Mediante ensayos de inmunoprecipitación, por estudios de unión de radiologandos y por métodos de inmunofluorescencia con anticuerpos (Ac) apropiados, se pudo evidenciar la asociación molecular entre los R antes mencionados y los Ag de clase I en la superficie de las células estudiadas. Unicamente para los R ß adrenérgicos, muscarínicos colinérgicos y para el R de LH se encontró que Ac, dirigido específicamente contra moléculas de clase I, fueron capaces de activar dichos R y a las señales de transducción a ellos acopladas con la consecuente modificación de la fisiología del tejido o célula estudiados. Este fenómeno fue también observado con el R de insulina, pero fue inducido por péptidos derivados de moléculas de clase I. La selectividad de R involucrados en cada tipo celular estudiado podría encontrar su explicación en la importancia fisiológica del R considerado para la célula en cuestión. La participación de proteínas del citoesqueleto en estas interacciones y la proximidad de ambas moléculas en la superficie celular, probablemente debida a la microagregación inducida por el ligando específico correspondiente, son también factores que deberán ser considerados para lograr entender las consecuencias biológicas de estas interacciones

Structure-activity relationship on excitatory amino acid receptors

Actualmente se acepta que los aminoácidos carboxílicos L-Glu y L-Asp tienen un rol como neurotransmisores excitatorios en el sistema nervioso contral (CNS). En el presente trabajo hemos realizado un análisis teórico conformacional con un modelo de mecánica molecular sobre compuestos activos en QUIS y NMDA-receptores, en la búsqueda de una correlación estructrura-actividad. En estos compuestos, consideramos la distancia COO-..COO- como la más importante para el análisis de la actividad de los mismos sobre los distintos receptores de aminoácidos excitatorios. Sobre los QUIS-receptores: Hemos encontrado que Glu, Asp son móleculas muy flexibles que pueden pasar con facilidad de una conformación a otra y alcanzar la distancia de 3A- entre los dos grupos COO-. Todos estos compuestos muestran una importante población en conformaciones con esta distancia. El antagonista GDEE tiene un 90% de la población total en conformaciones plegadas con una distancia de alrededor de 3A- entre los grupos COO-. Sobre los NMDA-receptores: IBO es un análogo rígido y la distancia COO-..CO- es alrededor de 4A- en las diferentes conformaciones encontradas. Asp. Glu, ß-Amglu y NMDA tienen una considerable flexibilidad y pueden adoptar fácilmente las distancia requeridas. Ellos poseen una considerable población en conformaciones que presentan una distancia COO-..COO- de alrededor de 4A-. Se propone que conformaciones plegadas son importantes para la actividad en QUIS-receptors, mientras conformaciones extendidas serían importantes en NMDA-receptors