El coactivador de receptores nucleares RAC3 tiene un rol protector de la Apoptosis inducida por distintos estímulos / RAC3 nuclear receptor co-activator has a protective role in the apoptosis induced by different stimuli

RAC3 pertenece a la familia de coactivadores de receptores nucleares p160, y se encuentra sobreexpresado en varios tumores. Demostramos previamente que RAC3 es coactivador del factor de transcripción anti-apoptótico NF-kB. En este trabajo investigamos su rol en la apoptosis inducida por H2O2 en una línea celular no tumoral derivada de riñón embrionario humano (HEK293), y por el ligando inductor de apoptosis relacionado a TNF (TRAIL) en una línea de leucemia mieloide crónica humana (K562), naturalmente resistente a la muerte por este estímulo. Observamos que las células tumorales K562 poseen niveles altos de RAC3 comparados con las células no tumorales HEK293. La sobreexpresión normal de coactivador o por transfección, inhibe la apoptosis mediante una disminución de la activación de caspasas, translocación del factor inductor de apoptosis (AIF) al núcleo, aumento de la actividad de NF-kB y las quinasas AKT y p38 y disminución de la quinasa ERK. Lo opuesto fue observado por disminución de RAC3 mediante la técnica de ARN interferente (RNAi) en K562, aumentando así la apoptosis inducida por TRAIL. Estas evidencias sugieren que una sobreexpresión de RAC3 contribuye al desarrollo de tumores, participando en las cascadas que controlan la muerte celular por mecanismos no estrictamente dependientes de hormonas esteroideas y/o de acetilación, constituyendo esto un posible blanco de ataque para el tratamiento de tumores.

RAC3 belongs to the family of p160 nuclear receptors coactivators and it is over-expressed in several tumors. We have previously shown that RAC3 is a NF-kB coactivator. In this paper, we investigated the role of RAC3 in cell-sensitivity to apoptosis, using H2O2 in the human embryonic kidney cell line (HEK293), and tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) in a human chronic myeloid leukemia cell line (K562) naturally resistant to TRAIL. We observed that the tumoral K562 cells have high levels of RAC3 if compared with the non-tumoral HEK293 cells. The normal or transfected coactivator over-expression inhibits apoptosis through a diminished caspase activity and AIF nuclear translocation, increased NF-kB, AKT and p38, and decreased ERK activities. In contrast, inhibition of RAC3 by siRNA induced sensitivity of K562 to TRAIL-induced apoptosis. Such results suggest that over-expression of RAC3 contributes to tumor development through molecular mechanisms that do not depend strictly on acetylation and/or steroid hormones, which control cell death. This could be a possible target for future tumor therapies.

Apoptosis y progresión de fibrosis hepática en enfermedades del hígado / Apoptosis and progression of hepatic fibrosis in liver diseases

Apoptosis es un término griego que significa “caída de las hojas viejas de los árboles en otoño”. Esta palabra describe el proceso por el cual células indeseables, dañadas o senescentes son eliminadas de los organismos multicelulares. La muerte cellular patológica en el hígado fue siempre referida como necrosis, pero procesos fisiopatológicos en este órgano pueden conducir a injuria celular tanto por apoptosis como por necrosis. Apoptosis difiere de necrosis porque la primera es controlada activamente y la membrana celular es mantenida, evitando la extravasación de material intracelular con la consecuente respuesta inflamatoria. El proceso de apoptosis puede ocurrir por dos mecanismos: el de receptor de muerte (DR) o extrínseco o por el mecanismo mitochondrial llamado también intrínseco. Las células hepaticas expresan diferentes receptores de muerte: Fas, TNF-R1, TRAIL-R1 y TRAIL-R2. Las células estelares expresan Fas y TRAIL cuando están activadas y transformadas fenotípicamente en miofibroblastos, y éstas también sufren apoptosis durante la resolución de la injuria hepática. Los colangiocitos parecen ser células tipo II (en éstas el mecanismo de apoptosis mitochondrial parece ser esencial). Apoptosis mediada por estos receptors juega un rol importante en una variedad de procesos biológicos tales como el daño tisular, protección contra microorganismos patógenos, y su papel central en la injuria hepática y posterior progresión a la fibrosis ha sido bien establecido en diferentes enfermedades hepáticas. Un factor importante en apoptosis cellular es que puede ocurrir en ausencia de elevación sérica de transaminasas hepáticas como ocurre en la necrosis celular. Este artículo es una revisión de este proceso.

Apoptosis is a Greek term that means "the fall of the old leaves of the autumn trees". This term describes the process by which undesirable, damaged or old cells are eliminated from the multicellular organisms. Pathologic cell death in the liver has traditionally been referred to as necrosis, but pathophysiologic process in the liver can lead to cell injury and death by apoptosis as well by necrosis. The first differs from the second, because it is actively controlled and the membrane integrity is maintained, avoiding extravasations of intracellular mate rial and inflammatory response. Apoptosis can occur by two mechanisms: death receptor (DR) or extrinsic mechanism and mitochondrial or intrinsic mechanism. Liver cells express different death receptors: hepatocytes express Fas, TNF-R1, TRAIL-R1, TRAIL-R2; Stellate Cell (HCS) express Fas and TRAIL when is activated into myofibroblast-like phenotype and undergo apoptosis during resolution of liver injury in vivo. Cholangiocytes seem to be type II cells (in which the mitochondrial mechanism to apoptotic is essential) regarding signaling of Fas endothelial cells from rat livers express Fas, and their activation may lead to apoptosis of endothelial cells from hepatic sinusoids. Apoptosis mediated by these receptors have a major role in a variety of biological processes as tissue injury, protection against pathogenic microorganisms, and the role on hepatic injury and posterior progression to fibrosis has been well established in different hepatic diseases. Apoptosis may occur in the absence of significant transaminase elevations as happen in cellular necrosis. This paper is a review of this process.