TSH signalling and cancer

Thyroid cancers are the most frequent endocrine neoplasms and mutations in the thyrotropin receptor (TSHR) are unusually frequent. Here we present the state-of-the-art concerning the role of TSHR in thyroid cancer and discuss it in light of the cancer stem cell theory or the classical view. We briefly review the gene and protein structure updating the cancer related TSHR mutations database. Intriguingly, hyperfunctioning TSHR mutants characterise differentiated cancers in contrast to undifferentiated thyroid cancers which very often bear silenced TSHR. It remains unclear whether TSHR alterations in thyroid cancers play a role in the onset or they appear as a consequence of genetic instability during evolution, but the presence of functional TSHR is exploited in therapy. We outline the signalling network build up in the thyrocyte between TSHR/PKA and other proliferative pathways such as Wnt, PI3K and MAPK. This networks integrity surely plays a role in the onset/evolution of thyroid cancer and needs further research. Lastly, future investigation of epigenetic events occurring at the TSHR and other loci may give better clues for molecular based therapy of undifferentiated thyroid carcinomas. Targeted demethylating agents, histone deacetylase inhibitors combined with retinoids and specific RNAis may help treatment in the future.

Os cânceres de tiróide são as neoplasias endócrinas mais frequentes e as mutações no receptor de tirotrofina (TSHR) são incomumente frequentes. Nesta revisão nós apresentamos o "estado da arte" com relação ao papel do TSHR no câncer de tiróide e o discutimos à luz da teoria da célula matriz do câncer ou a visão clássica. Revisamos brevemente a estrutura do gene e da proteína, atualizando a base de dados das mutações do TSHR relacionadas ao câncer. Curiosamente, mutações do TSHR com hiperfunção caracterizam cânceres diferenciados, em contraste com os cânceres de tiróide indiferenciados, os quais muito comumente mostram TSHR silenciados. Permanece obscuro se as alterações do TSHR em cânceres de tiróide têm algum papel no surgimento ou se elas aparecem como conseqüência da instabilidade genética durante seu desenvolvimento, mas a presença de TSHR funcional é explorada na terapia. Nós delineamos a rede de sinalizacão desenvolvida no tirócito entre TSHR/PKA e outras vias proliferativas como a Wnt, PI3k e MAPK. A integridade desta rede certamente tem um papel no surgimento/evolução do câncer de tiróide e necessita de novas pesquisas. Finalmente, novas investigacões sobre os eventos epigenéticos que ocorrem no TSHR e outros locais poderão trazer novas informações para uma terapia de base molecular nos carcinomas indiferenciados de tiróide. Agentes demetilantes direcionados, inibidores da histona-deacetilase, combinados com retinóides e RNAs específicos poderão auxiliar no tratamento futuro.

Hyperthyroidism due to secretion of human chorionic gonadotropin in a patient with metastatic choriocarcinoma

Relatamos o caso de uma gestante de 26 anos apresentando episódios de sangramento vaginal, perda ponderal e dispnéia, que recebeu o diagnóstico de coriocarcinoma com metástases pulmonares. O nível de gonadotrofina coriônica (hCG) era >2,5 x 106mU/mL. O TSH era de 0,037mU/L (0,49 - 4,67), o T4 de 18,1ug/dL (4,9 - 10,7), e o T3 de 136ng/dL (45 - 137), confirmando o quadro de hipertireoidismo subclínico induzido pela hCG. A paciente foi submetida a um regime combinado de quimioterapia com etoposídeo, metotrexate e dactiomicina. A evolucão inicial foi complicada por um quadro de urosepsis com insuficiência respiratória, necessitando entubacão endotraqueal por 3 dias. Após, houve melhora progressiva com normalizacão dos testes de funcão tireoideana no 12º dia de internamento. Após 6 meses e 10 ciclos de quimioterapia, a paciente estava em remissão e sem sinais de tumor residual ou de atividade paraneoplásica dependente de hCG.

Alteraçöes somáticas, hereditárias ou congênitas de funçäo tiróidea associadas a mutaçöes no receptor de TSH / Hereditary or congenital somatic changes of the thyroid function associated to mutation in the TSH receptor

As mutaçoes no receptor de TSH condicionam dois tipos de resposta fenótípica com quadro de hipotireoidismo/eutireoidismo (resistência da célula folicular ao TSH) ou hipertireoidismo (adenoma tóxico, tireotoxicose familiar ou congênita). Na ausência de resposta da célula tireóidea ao TSH nao há elevaçao de AMP cíclico após TSH "in vitro" e verificou-se, a nível molecular, mutaçoes de ponto no gene do receptor de TSH, afetando a cadeia extracelular (posiçoes 583 e 599). Nas três irmas com este defeito, os alelos mutantes foram herdados, respectivamente, da mae (posiçao 583) e do pai (posiçao 599). Anímais com o mesmo tipo de defeito (camundongos hyt/hyt e gatos dfc/dfc) apresentam mutaçao de ponto no IV anel intramembranal (nucleotídeo 1666). Em adenomas tóxicos foram descritas mutaçoes que afetam, com grande freqüência, a VI alça intramembranal do gene do rTSH. Tais mutaçoes podem ser evidenciadas "in vivo" pelo estudo de células tireóideas do nódulo, obtidas por punçao biópsia, onde polimorfismos seriam detectados por enzimas restritivas específicas. Em tireotoxicose nao-autoimune familiar, com transmissao autossômica dominante, também se encontram mutaçoes de ponto em alças intramembranais. Um único caso de hipertireoidismo congênito nao autoimune foi recentemente descrito com substituiçao de prolina por leucina no VI anel intramembranal do receptor de TSH. Conclui-se que mutaçoes no receptor do TSH produzem grande variedade de expressao fenotípica e podem ser responsáveis por outras alteraçoes da fisiopatologia tireóidea.

TSH receptors in human thyroid tumours.

To evaluate the binding of human TSH (h-TSH) to various human thyroid tumours using radio receptor assay technique, 26 thyroid tumour specimens were examined. Five specimens did not show displacement by stable h-TSH. A wide variation was observed in B0, non specific binding, affinity and capacity of TSH in all the tumours examined. The Scatchard analysis of the binding of h-TSH to thyroid membranes suggested the presence of the receptors in 57.7 per cent (15 of 26, Ka much greater than 10(9)) and more than one component in 46 per cent (12 of 26) of the tumours studied. There was no consistent pattern of the binding of TSH for thyroid tissue with respect to its pathology. However, with 35 pairs of observations log affinity appeared to be linearly related to log capacity with a slope -0.95, intercept 9.96 and r value -0.93.