Respuesta inmune locorregional y sistémica en hemorragia subaracnoidea aneurismática aguda / Locoregional and systemic immune response in acute aneurysmal subarachnoid hemorrhage

La hemorragia subaracnoidea aneurismática (HSAa) aguda es una enfermedad que afecta a todas las edades, pero fundamentalmente a mujeres jóvenes en torno a los 50 años. Su impacto individual, familiar y sanitario continúa siendo aún inaceptablemente elevado. Esto se debe, en parte, al conocimiento parcial de los mecanismos injuriantes y reparadores que se desencadenan una vez que el aneurisma se rompe y la sangre arterial se vuelca al espacio subaracnoideo y/o ventricular. La respuesta inmune locorregional y sistémica tiene, potencialmente, un rol protagónico como uno de los principales mecanismos en juego desde los primeros minutos (injuria precoz). Su posible rol como puente o enlace hacia la injuria diferida (vasoespasmo-isquemia) también ha sido postulado. La respuesta innata ha recibido mayor atención (investigación) a la fecha. Sin embargo, la respuesta inmune adquirida también ha captado el interés neurocientífico en los últimos años. No menos importante es la interacción neuro-sistémica que caracteriza a esta enfermedad como una entidad clínica con un impacto multiorgánico precoz. En la presente tesis exploramos tanto la respuesta inmune innata como adquirida. Hicimos énfasis en aquellos efectores celulares más importantes y lo complementamos con el análisis de las citoquinas relacionadas y aquellas variables clínicas de interés tales como severidad del sangrado, vasoespasmo, mortalidad y con la técnica seleccionada para el tratamiento del saco aneurismático. Los resultados encontrados son originales, en algunos casos, mientras que otros corroboran hechos ya conocidos, típicos de la enfermedad. Entre los mismos destacamos que la muestra de pacientes enrolados padeció una HSAa aguda grave tanto desde el punto de vista clínico (pobre grado clínico) como tomográfico (abundante sangre volcada al espacio subaracnoideo). En estas condiciones, observamos una hiperleucocitosis con un aumento de los neutrófilos con un mayor estado de activación, particularmente a nivel del LCR. Concomitantemente aumentaron los monocitos totales y sus subpoblaciones a nivel de la sangre periférica. Por otra parte, tanto las células dendríticas como Natural Killers disminuyeron a nivel de la sangre periférica. Particularmente interesante e intrigante resultó ser la objetivación del predominio en LCR de la subpoblación NK CD56brigth CD16-. Con respecto al análisis de los linfocitos y subpoblaciones, observamos un descenso relativo de los mismos a nivel de la sangre periférica, pero no a nivel del LCR. Sin duda alguna, entre los hallazgos originales más atractivos desde un punto de vista patogénico, se encuentran los referentes a las variaciones de las subpoblaciones de células T CD4+ y CD8+ y su mayor estado de activación tanto a nivel de la sangre periférica como del LCR. Pero, además, detectamos un disbalance proinflamatorio del eje Th17/Treg (aumento del cociente) tanto a nivel de la sangre periférica como del LCR. Concomitantemente, la IL-17A aumentó en ambos compartimentos y su incremento a nivel de la sangre periférica en la etapa precoz se asoció al desarrollo ulterior de vasoespasmo y mayor mortalidad. Las restantes citoquinas analizadas (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNFα, INFγ) también se incrementaron significativamente tanto a nivel de la sangre periférica como del LCR, pero su incremento no se asoció estadísticamente con ninguna de las variables clínicas de interés mencionadas. Con respecto al posible impacto de la estrategia terapéutica seleccionada para el tratamiento del saco aneurismático sobre la respuesta inmune precoz y diferida, encontramos resultados potencialmente opuestos en las subpoblaciones Th1/Th2 a nivel del LCR, pero sin una asociación estadísticamente significativa con el perfil de citoquinas secretadas a dicho nivel. En suma, hemos demostrado, al igual que diversos investigadores alrededor del mundo, que la respuesta inmune innata tiene un papel protagónico en esta patología. Además, con el estudio del estado de activación hemos jerarquizado el rol de la respuesta inmune adaptativa CD4+ y CD8+. Postulamos al disbalance proinflamatorio del eje Th17/Treg como un potencial jugador patogénico clave y proponemos a la IL-17A como un prometedor biomarcador precoz de mayor morbimortalidad. Sin duda alguna, nuevas estrategias de investigación, experimental y clínica, podrán eventualmente, confirmar nuestros alentadores resultados preliminares comentados

Eficacia de la fenestración de la lámina terminalis en la prevención de la hidrocefalia dependiente de shunt post hemorragia subaracnoídea / Effectiveness of lamina terminalis fenestration in preventing post-dependent hydrocephalus shunt subarachnoid hemorrhage

La hidrocefalia es una complicación frecuente de la hemorragia subaracnoídea (HSA); se ha propuesto la fenestración de la lamina terminalis en el momento del clipaje aneurismático como un medio de facilitar la dinámica del flujo de líquido cefaloraquídeo (LCR) y de reducción de la incidencia de HCF dependiente de shunt. Realizamos un analisis retrospectivo para probar la hipótesis de que la fenestración de la lamina terminalis efectivamente reduce la incidencia de HCF dependiente de shunt y de complicaciones isquémicas en pacientes con hemorragia subaracnoídea aneurismática (grado de Fisher modificado III o IV). Las fichas clínicas de 145 pacientes con hemorragia subaracnoídea aneurismática fueron analizadas; 48 de estos pacientes recibieron tratamiento con coiling endovascular y 97 fueron tratados con clipaje microquirúrgico. De estos últimos, 9 pacientes fueron sometidos a fenestración de la lamina terminalis. En los 9 pacientes con fenestración de la lamina terminalis. No hubo ningún caso de HCF dependiente de shunt. En los 104 pacientes con HSA grado 3 o 4 en los cuales el aneurisma fue tratado pero la lamina terminalis no fue fenestrada, la incidencia de HCF dependiente de shunt fue de 5,3 por ciento; esta diferencia no fue estadísticamene significativa (p=0,378). Pese a que los resultados de este estudio no apoyan la real efectividad de la FLT en la reducción de la incidencia de HCF dependiente de shunt, la tasa de complicaciones isquémicas o la mortalidad a 6 meses en pacientes con HAS aneurismática, observamos una tendencia en el grupo con FLT a mostrar una menor incidencia de HCF post HAS. No hubo en esta casuística complicaciones directamente atribuíbles a la FLT. El bajo riesgo de la FLT la convierte en una opción válida como parte del manejo integral de la HAS aneurismática, a la espera de estudios prospectivos que clarifiquen el rol de esta intervención.

Cytokine Levels in Cerebrospinal Fluid and Delayed Ischemic Deficits in Patients with Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage

Subarachnoid hemorrhage (SAH) induces an inflammatory reaction and may lead to ischemic brain damage. The pathogenesis of brain dysfunction and delayed ischemic symptoms remain difficult to understand despite extensive surveys of such reactions. Cytokine production in the central nervous system following SAH and its relation with clinical outcome have hardly been studied. This study was aimed to determine whether the levels of IL-1 beta, IL-6 and TNF-alpha in the initial cerebrospinal fluid would increase following aneurysmal SAH, and be related with development of delayed ischemic deficit and clinical outcome. Nineteen patients suffering from aneurysmal SAH and 12 control volunteers were the subjects in this study. Cerebrospinal fluid samples were obtained on admission and the levels of each cytokine were determined with enzyme-linked immunosorbent assay. Patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage showed elevated levels of IL-1 beta, and TNF-alpha on admission. The patients with poor neurological status showed high levels of IL-1 beta, and IL-6. The patients who developed delayed ischemic deficit had high level of IL-6. We suggest that elevated level of IL-6 in cerebrospinal fluid of patients with aneurysmal SAH on admission can predict the high risk of delayed ischemic deficit.

Hemorragia subaracnóidea com tomografia de crânio sem sinais de sangramento / Subarachnoidal hemorrhage with cranial tomography without bleeding signals

Foram observados 23 casos de pacientes com suspeita clínica de hemorragia subaracnoídea (HSA), com tomografia de crânio (CT) sem sinais de sangramento, com diagnóstico definitivo realizado por exame de líquido cefalorraquidiano (LCR). Desses, 20 casos foram submetidos a angiografia cerebral. Estabeleceu-se a classificaçäo clínica de Hunt & Hess. Os principais achados neste estudo foram: 1) um terço dos pacientes apresentou intervalo de tempo entre o ictus e a realizaçäo da CT e do LCR entre 24 e 48 horas, período de maior sensibilidade da CT; 2) dos pacientes estudados com angiografia cerebral, 55 por cento tiveram o diagnóstico de aneurisma com predomínio no território de carótida e cerebral anterior; 3) o grau clínico dominante foi Hunt & Hess I e II. Todos os achados encontrados demonstraram a necessidade da realizaçäo de LCR em suspeita de HSA sem sinais de sangramento na CT.

Proteínas totais do LCR no prognóstico do paciente com acidente vascular encefálico hemorrágico / Total proteins of the CSF in the prognosis of patients with subarachnoid hemorrhage

O prognóstico dos pacientes com acidente vascular encefálico hemorrágico (AVEH) é reservado, apresentando altas taxas de morbidade e mortalidade. Estudos experimentais sugerem que existe alteraçöes da barreira hematoencefálica nos AVEH experimentais e que estas alteraçöes estäo relacionadas ao desenvolvimento do vasoespasmo e pior prognóstico. Distúrbios da barreira hematoencefálica podem ser avaliados pelo estudo da taxa das proteínas totais do LCR. O propósito deste estudo é avaliar o valor da taxa de proteínas totais no prognóstico, em relaçäo à sobrevida, de pacientes com derrame de sangue no espaço subracnóideo. Para tanto foram estudadas 254 fichas de pacientes do Departamento de Neurologia e Neurocirurgia da Escola Paulista de Medicina, com diagnóstico de AVEH, 144 do sexo masculino e 110 do sexo feminino, com idade variando de 8 a 84 anos. Foi verificado que a taxa de proteínas totais está diretamente correlacionada ao prognóstico, em relaçäo à sobrevida, nos pacientes com AVEH. Quanto mais elevada a taxa de proteínas, pior o prognóstico; no material deste estudo todos os pacientes, em número de 15, que tiveram taxa de proteínas totais no LCR acima de 3000mg/10ml faleceram. Este achado indica que a taxa de proteínas totais no LCR de paciente com AVEH é um preditor de óbito. A análise comparativa entre os sexos näo mostrou diferença estatística. Porém quando foram correlacionados o sexo, a idade e a taxa de proteínas, verificou-se que homens acima de 50 anos tiveram taxa de proteínas mais elevadas que mulheres na mesma faixa etária, demonstando que homens idosos têm pior prognóstico que as mulheres nessa mesma faixa etária