Eficacia y seguridad de eltrombopag en pacientes con aplasia medular severa, no tributarios a terapia triple inmunosupresora ni trasplante de medula ósea / Efficacy and safety of eltrombopag in patients with severe medullary aplasia, non-tributary to immunosuppressive triple therapy and bone marrow transplantation

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen responde a la solicitud de evaluación de tecnología sanitaria del uso fuera del petitorio de Eltrombopag en pacientes con aplasia medular severa, no tributarios a terapia triple inmunosupresora ni trasplante de médula ósea. Aspectos Generales: La trombopeyetina es un factor humoral o citoquina, el cual estimula la producción de trombocitos (plaquetas), proliferación de megacariocitos de la médula ósea y por ende liberación de plaquetas en un mecanismo llamado trombopoyesis. El rol principal de las plaquetas es proveer la interacción y activación de factores de coagulación en la cascada de coagulación. Los pacientes con anemia aplásica exhiben altos niveles de trombopoyetina y pero aún así presentan trombocitopenia debido a una supresión o falla por parte de la producción de plaquetas en la médula ósea. Tecnología Sanitaria de Interés: Eltrombopag (ETP), Revolade o Promacta (GlaxoSmithKline lnc) es un medicamento agonista del receptor de la trombopoyetina (TPOr) que promueve la diferenciación megacariocítica, la proliferación y la producción de plaquetas. Es un agente hematopoyético que actúa como agonista no peptídico del receptor de la trombopoyetina. Interacciona con el dominio transmembrana e induce a la proliferación y diferenciación de los megacariocitos produciendo, a consecuencia de ello, un incremento en el recuento plaquetario. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de Eltrombopag en pacientes con aplasia medular severa, no tributarios a terapia triple inmunosupresora ni trasplante de médula ósea. Para la búsqueda primaria se revisó en primer lugar la información disponible por entes reguladoras y normativas de autorización comercial como la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de Estados Unidos, la Agencia de Medicamentos Europea (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID) en el Perú. Seguidamente, se emplearon los motores de búsqueda de los metabuscadores Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), Epistemonikos y Health Systems Evidence (HSE). Asimismo, se buscó información generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, National Guideline Clearinghouse (NGC) de Estados Unidos, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) de Canadá, Scottish Medicines Consortium (SMC) de Escocia, Haute Authorité de Santé (HAS) de Francia, el Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (IETS) de Colombia, el Instituto de efectividad clínica y sanitaria (IECS) de Argentina. Finalmente, se realizó una búsqueda dentro de las bases de datos Pubmed, EMBASE, y The Web of Science que a su vez fue complementada con una búsqueda en www.clinicaltrials.gov y www.clinicaltrialsregister.eu. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de eficacia y seguridad de eltrombopag en pacientes con aplasia medular severa, no tributarios a terapia triple inmunosupresora ni trasplante de médula ósea. En la presente sinopsis se describe la evidencia encontrada a la fecha. Guías de práctica clínica: No se encontraron guías de práctica clínica de buena calidad que recomienden eltrombopag en AAS. Evaluaciones de tecnologías sanitarias: El grupo evaluador de NICE revisó este año (2016) la evidencia disponible para AAS con eltrombopag. Sin embargo es observable que tanto la CADTH de Canada, la SMC de Escocia, el IECS Argentina, IETS Colombia, y la HAS de Francia los cuales son referentes internacionales de evaluaciones de tecnologías sanitarias, no han realizado aún evaluaciones ni han emitido recomendaciones para el uso de eltrombopag en AAS. Ensayos clínicos: Se encontraron los ensayos clínicos fase II de Olnes et al., 2012 y Desmond et al., 2014. Ensayos clínicos no-publicados: Se encontraron tres estudios en progreso en la página de clinicaltrials.gov que corresponden a NCT01891994, NCT 01703169, y NCT 02148133. Otros documentos adicionales: Documento de recomendación como Guía de la BCSH. CONCLUSIONES: El presente dictamen responde a la solicitud de evaluación de tecnología sanitaria del uso fuera del petitorio de Eltrombopag en pacientes con aplasia medular severa, no tributarios a terapia triple inmunosupresora ni trasplante de médula ósea. Se encontraron dos ensayos clínicos fase II, no-aleatorizados, abiertos y de un solo brazo y tres ensayos clínicos en proceso no-publicados, los cuales evaluaron la respuesta hematológica a eltrombopag en la población de interés. La evidencia generada por éstos contiene limitaciones severas para la interpretación y generalización de los resultados para la población de interés. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­IETSI, aprueba el uso de Eltrombopag en pacientes con aplasia medular severa, no tributarios a terapia triple inmunosupresora ni trasplante de médula ósea. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año. En los subsiguientes meses a la publicación del presente dictamen, se evaluará la nueva evidencia publicada en la literatura internacional, y se analizarán los datos clínicos de todos aquellos pacientes que hayan recibido eltrombopag en el contexto del presente dictamen, con el fin de establecer el impacto del mismo. Esta información será tomada en cuenta para actualizar el presente dictamen al culminar su vigencia.

Seguridad y eficacia del uso de eltrombopag en púrpura trombocitopénica inmune primaria que ha fracasado a la primera línea de tratamiento / Safety and efficacy of the use of eltrombopag in primary immune thrombocytopenic purpura that has failed to the first line of treatment

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente informe expone la evaluación de Eltrombopag en pacientes con diagnóstico de púrpura trombocitopénica inmune primaria que han fracasado a la primera línea de tratamiento. Aspectos Generales: La púrpura trombocitopénica inmune primaria o púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) es una condición autoinmune usualmente benigna y de curso autolimitado caracterizada por el aumento de la destrucción plaquetaria y la sub-optima producción plaquetaria. Está definida como la presencia de plaquetas disminuidas, médula ósea normal y ausencia de otras causas de trombocitopenia. Tecnología Sanitaria de Interés: Eltrombopag: Eltrombopag (ETP), Revolade o Promacta (GlaxoSmithKline Inc), es un agente hematopoyético que actúa como agonista no peptídico del receptor de la trombopoyetina. Interacciona con el dominio transmembrana e induce a la proliferación y diferenciación de los megacariocitos produciendo, a consecuencia de ello, un incremento en el recuento plaquetario. Este medicamento se indica para el tratamiento de PTI. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de ETP para el tratamiento de pacientes con PTI con fracaso a tratamiento de primera línea en las bases de datos de MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, DARE y TRIPDATABASE. Se hizo una búsqueda adicional en www.clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos aún en elaboración o que no hayan sido publicados. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por las principales instituciones internacionales hematológicas y agencias de tecnologías sanitarias que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica que sustente el uso ETP para el tratamiento de pacientes con PTI con fracaso a tratamiento de primera línea según la pregunta PICO establecida. Para el presente documento se seleccionó el siguiente cuerpo de evidencia que es resumido a continuación: Guías Clínicas: Se identificaron dos GPC (una de Estados Unidos, una de España). Evaluaciones de tecnología sanitaria: Dos ETS (Reino Unido y Canadá). Revisiones sistemáticas: \r\nNo se identificaron RS de ECAs específicamente para ETP que responder nuestra pregunta PICO. Sin embargo se seleccionó una RS indirecta de ECAs que compara ETP con otro agonista del receptor de la trombopoyetina (romiplostim). Ensayos clínicos: Se identificador tres ECAs. Ensayos Clínicos registrados: \r\nSe encontró un ECA registrados uno contando con resultados preliminares. CONCLUSIONES: La púrpura trombocitopénica inmune primaria o púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) es una condición autoinmune usualmente benigna y de curso auto-limitado caracterizada por el aumento de la destrucción plaquetaria y la sub-optima producción plaquetaria. Eltrombopag una droga que actúa como agonista no peptídico del receptor de la trombopoyetina por lo que se le considera de la familia de los agonistas de receptores de la trombopoyetina. Interacciona con el dominio transmembrana e induce a la proliferación y diferenciación de los megacariocitos produciendo un incremento en el recuento plaquetario. Las guías de práctica clínica recomiendan eltrombopag en indicaciones seleccionadas incluido el tratamiento después de un fracaso terapéutico de primera línea. Sin embargo no especifican una recomendación por sobre otra de las alternativas de tratamiento. En general, las recomendaciones sitúan a eltrombopag como una alternativa de tratamiento de segunda línea en pacientes con PTI, sin presentar una evidencia comparativa robusta con otras alternativas. Otras opciones de tratamiento generalmente mencionadas son esplenectomía, danazol (el cual se encuentra incluido en el Petitorio Farmacológico de Essalud) y rituximab. Las evaluaciones de tecnologías sanitarias son discordantes con respecto a su recomendación. La ETS que lo recomienda lo hace basado en un estudio de costo-efectividad y preferencias de pacientes con un descuento acordado con el fabricante. Mientras que la otra no la recomienda en ninguna indicación. Los ensayos clínicos que demuestran la seguridad y eficacia de eltrombopag en PTI en comparación al placebo son de buena calidad metodológica aunque con una muestra pequeña para ciertos subgrupos y evidentes conflictos de intereses \r\nde los autores. No existen estudios comparativos de eltrombopag con otros medicamentos o procedimiento para el manejo de pacientes con diagnóstico de PTI y falla de tratamiento de primera línea. Así, al momento, la evidencia clínica que apoya el uso de eltrombopag en púrpura trombocitopénica inmune primaria que ha fracasado a la primera línea de tratamiento es limitada, lo que se traduce en recomendaciones no consistentes en las guías de práctica clínica y evaluaciones de tecnología existentes. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- 'ETS' no autoriza el uso de eltrombopag en pacientes con púrpura trombocitopénica inmune primaria que ha fracasado a la primera línea de tratamiento.