Triiodothyronine (T3) upregulates the expression of proto-oncogene TGFA independent of MAPK/ERK pathway activation in the human breast adenocarcinoma cell line, MCF7

ABSTRACT Objective: To verify the physiological action of triiodothyronine T3 on the expression of transforming growth factor α (TGFA) mRNA in MCF7 cells by inhibition of RNA Polymerase II and the MAPK/ERK pathway Materials and methods: The cell line was treated with T3 at a physiological dose (10−9M) for 10 minutes, 1 and 4 hour (h) in the presence or absence of the inhibitors, α-amanitin (RNA polymerase II inhibitor) and PD98059 (MAPK/ERK pathway inhibitor). TGFA mRNA expression was analyzed by RT-PCR. For data analysis, we used ANOVA, complemented with the Tukey test and Student t-test, with a minimum significance of 5%. Results: T3 increases the expression of TGFA mRNA in MCF7 cells in 4 h of treatment. Inhibition of RNA polymerase II modulates the effect of T3 treatment on the expression of TGFA in MCF7 cells. Activation of the MAPK/ERK pathway is not required for T3 to affect the expression of TGFA mRNA. Conclusion: Treatment with a physiological concentration of T3 after RNA polymerase II inhibition altered the expression of TGFA. Inhibition of the MAPK/ERK pathway after T3 treatment does not interfere with the TGFA gene expression in a breast adenocarcinoma cell line.

Enfermedad no tiroidea / Non-thyroidal illness

La enfermedad no tiroidea es una entidad que se presenta frecuentemente en los pacientes que se encuentran cursando algún tipo de enfermedad, ya sea crítica o no; y puede manifestarse aun en ausencia de enfermedad tiroidea subyacente, condicionando cambios en el eje tiroideo. Es importante poder reconocer la enfermedad no tiroidea para hacer diagnóstico diferencial con la patología tiroidea verdadera y evaluar si merece ser tratada. Aún no existe consenso acerca de si la enfermedad no tiroidea representa una respuesta fisiológica a una enfermedad sistémica para que disminuyan los requerimientos de energía o si se trata de una condición adaptativa que induce un estado hipotiroideo que finalmente resulta perjudicial a nivel tisular.

Non-thyroidal illness is a disorder that occurs frequently in patients that are experiencing some kind of illness, whether critical or not. It can manifest even in the absence of thyroid dysfunction, leading to changes in the thyroid axis. It is important to detect Non-Thyroidal Illness in order to establish a differential diagnosis with the true thyroid disease and to determine whether treatment is required. Currently, there is still no consensus on whether Non-Thyroidal Illness is a physiological response to a systemic disease to reduce energy requirements or whether it is an adaptive condition that induces a hypothyroid state that ultimately is harmful at the tissue level.

The multiple effects of thyroid disorders on bone and mineral metabolism / Os múltiplos efeitos das disfunções tireoidianas sobre o metabolismo osteomineral

Differently from most hormones, which commonly are specialized molecules able to influence other cells, tissues and systems, thyroid hormones (TH) are pleiotropic peptides, whose primordial function is difficult to identify. The complex action of TH on human economy can be easily witnessed by examining the diverse consequences of TH excess and deficiency during development and after maturity. In particular, different manifestations in bone modeling and remodeling reflect the circumstantial consequences of thyroid disturbances, which are age dependent. While hyperthyroidism during childhood enhances bone mineralization and accelerates epiphyseal maturation, in adults it induces bone loss by predominant activation of osteoclast activity. Furthermore, the syndrome of TH resistance is a multifaceted condition in which different sites exhibit signs of hormone excess or deficiency depending on the configuration of the TH receptor isoform. The investigation of the impact of TH resistance on the skeleton still remains to be elucidated. We present here a thorough review of the action of TH on bone and of the impact of thyroid disorders, including hyper- and hypothyroidism and the syndrome of TH resistance, on the skeleton.

Diferentemente da maioria dos hormônios, que usualmente são moléculas especializadas capazes de influenciar outras células, tecidos e sistemas, os hormônios da tireoide (HT) são peptídeos pleiotrópicos, cuja função primordial é difícil de identificar. A ação complexa dos HT na fisiologia humana pode ser facilmente reconhecida ao observar as diversas consequências do excesso e da deficiência de HT durante e após o pleno desenvolvimento. Em particular as diferentes manifestações na modelação e remodelação óssea refletem que as consequências esqueléticas das disfunções tireoidianas dependem das circunstâncias e variam com a idade. Enquanto o hipertireoidismo durante a infância aumenta a mineralização óssea e acelera a maturação epifisária, em adultos induz a perda óssea pela ativação predominante da ação osteoclástica. Além disso, a síndrome de resistência ao HT é uma condição multifacetada na qual diferentes tecidos apresentam sinais de excesso ou deficiência hormonal, dependendo da predominância da expressão das diversas isoformas do receptor de HT. O impacto da resistência ao HT sobre o esqueleto ainda é motivo de investigação. Apresentamos aqui uma revisão abrangente sobre as ações ósseas dos HT e o impacto no esqueleto dos distúrbios da tireoide, incluindo hipo e hipertireoidismo e síndrome de resistência ao HT.

Novel mutation in MCT8 gene in a Brazilian boy with thyroid hormone resistance and severe neurologic abnormalities / Mutação nova do gene MCT8 em menino Brasileiro com resistência ao hormônio tireioidiano e neuropatia grave

O MCT8 é um transportador celular de hormônios tireoidianos, importante para sua ação e metabolização. Relatamos o caso de um menino com a nova mutação inativadora 630insG no éxon 1 do MCT8. O paciente caracterizou-se por grave comprometimento neurológico (inicialmente com hipotonia global, evoluindo com hipertonia generalizada), crescimento normal nos dois primeiros anos de vida, reduzido ganho ponderal e ausência dos sinais e sintomas típicos de hipotireoidismo. A sua avaliação sérica revelou elevação do T3, redução do T4 total e livre e TSH levemente aumentado. O tratamento com levotiroxina melhorou o perfil hormonal tireoidiano, mas não modificou o quadro clínico do paciente. Esses dados reforçam o conceito de que o papel do MCT8 é tecido-dependente: enquanto os neurônios são altamente dependentes do MCT8, o osso, o tecido adiposo, o músculo e o fígado são menos dependentes do MCT8 e, portanto, podem sofrer as consequências da exposição a níveis séricos elevados de T3.

MCT8 is a cellular transporter of thyroid hormones important in their action and metabolization. We report a male patient with the novel inactivating mutation 630insG in the coding region in exon 1 of MCT8. He was characterized clinically by severe neurologic impairment (initially with global hypotonia, later evolving with generalized hypertonia), normal growth during infancy, reduced weight gain, and absence of typical signs and symptoms of hypothyroidism, while the laboratory evaluation disclosed elevated T3, low total and free T4, and mildly elevated TSH serum levels. Treatment with levothyroxine improved thyroid hormone profile but was not able to alter the clinical picture of the patient. These data reinforce the concept that the role of MCT8 is tissue-dependent: while neurons are highly dependent on MCT8, bone tissue, adipose tissue, muscle, and liver are less dependent on MCT8 and, therefore, may suffer the consequences of the exposition to high serum T3 levels.

Central hypothyroidism.

A 15-mth-old male child of consanguineous parents, presented with classical features of congenital hypothyroidism. Serum total thyroxine (T4), total triiodothyronine (T3) and TSH were low. There was no evidence of deficiency of other pituitary hormones. Magnetic resonance imaging of the pituitary was normal. TSHB gene sequencing revealed a homozygous missense mutation due to single base substitution G?A at codon 85 resulting in change from Glycine to Arginine. This mutation in TSHB gene has been reported earlier in three cases with similar phenotype from Japan.

Impacto do tratamento com GH sobre as funções tireoidiana e adrenal: [revisão] / hGH treatment impact on adrenal and thyroid functions: [review]

O estado somatotrófico é modulador importante dos eixos tirotrófico e corticotrófico. Enquanto a reposição somatotrófica em pacientes com deficiência de GH aumenta a conversão do hormônio inativo (T4) na sua forma ativa (T3), aumentando dessa forma a ação biológica do hormônio tireoidiano, a mesma reposição induz no eixo corticotrófico a conversão de cortisol, hormonalmente ativo, em cortisona, que é biologicamente inativa. Nessa revisão, foram discutidos os efeitos do GH nesses dois eixos hormonais, os possíveis mecanismos e as implicações clínicas no manejo dos pacientes com hipopituitarismo.

Somatotrophic status is a major determinant of both thyrotrophic and corticotrophic axis. In growth hormone deficient patients, somatotrophic replacement increases the conversion rate of the inactive form of the thyroid hormone (T4) to its active form (T3), whereas the same replacement induces the conversion of cortisol, which is hormonally active, in cortisone, its inactive form. This review details the effects of GH on these two hormonal axis, possible mechanisms and clinical implications for the management of hypopituitary patients.

Expressão das iodotironinas desiodases nas neoplasias tireoidianas / Iodothyronine deiodinases expression in thyroid neoplasias

As iodotironinas desiodases formam uma família de selenoenzimas com propriedades catalíticas distintas que ativam ou inativam os hormônios tireoidianos via desiodação do anel fenólico ou tirosínico da molécula do T4. As desiodases tipo I e II (D1 e D2) são as enzimas responsáveis pela geração do T3 e são amplamente expressas na tireóide normal. A transformação neoplásica benigna ou maligna da glândula tireóide está associada a alterações na expressão dessas isoenzimas, sugerindo um possível papel da D1 e da D2 como marcadores de diferenciação celular. Anormalidades na expressão de ambas enzimas e da desiodase tipo III (D3), inativadora do hormônios tireoidianos, são também encontradas em outras neoplasias humanas. Os mecanismos ou implicações do aumento ou diminuição das desiodases na patogênese neoplásica são pouco compreendidas. No entanto, é importante observar que a expressão anormal da D2 pode ser responsável por um quadro de tireotoxicose em pacientes com metástases de carcinoma folicular de tireóide, enquanto que o aumento da D3 em hemangiomas pode causar hipotireoidismo de difícil tratamento.

The iodothyronine deiodinases constitute a family of selenoenzymes that catalyze the removal of iodine from the outer ring or inner ring of the thyroid hormones. The activating enzymes, deiodinases type I (D1) and type II (D2), are highly expressed in normal thyroid gland. Benign or malignant neoplastic transformation of the thyroid cells is associated with changes on the expression of these enzymes, suggesting that D1 or D2 can be markers of cellular differentiation. Abnormalities on the expression of both enzymes and also of the deiodinase type III (D3), that inactivates thyroid hormones, have been found in other human neoplasias. So far, the mechanism or implications of these findings on tumor pathogenesis are not well understood. Nevertheless, its noteworthy that abnormal expression of D2 can cause thyrotoxicosis in patients with metastasis of follicular thyroid carcinoma and that increased D3 expression in large hemangiomas causes severe hypothyroidism.

A relação entre a função tireoidiana e a depressão: uma revisão / The relation between thyroid function and depression: a review

OBJETIVO: O papel da função tireoidiana nas doenças depressivas é pouco claro. Embora existam algumas evidências de que discretas alterações tireoidianas predisponham a casos de depressão, as anormalidades específicas envolvendo a tireóide e os quadros depressivos permanecem pouco conhecidas. Serão destacados nesta revisão os principais achados envolvendo os quadros depressivos e a função tireoidiana, com especial atenção na participação das monoaminas cerebrais nesta relação. MÉTODO: Foram realizados levantamento no sistema Medline e na literatura. RESULTADOS: Existem evidências de atividade alterada do eixo hipotálamo-hipófise-tireóide (HHT) em alguns casos de depressão, que incluem: aumento dos níveis de T4, resposta alterada do TSH pós-estímulo com TRH, presença de anticorpos antitireoidianos e concentração elevada de TRH no LCR. A relação entre estas anormalidades, as principais monoaminas cerebrais e os subtipos de quadros depressivos é complexa e ainda não permite o estabelecimento de hipóteses diretas de compreensão. CONCLUSÕES: Após anos de pesquisas, permanece pouco esclarecida a importância da relação entre o eixo HHT e as depressões, assim como os mecanismos subjacentes às alterações tireoidianas encontradas nos pacientes deprimidos. Portanto, mais pesquisas serão necessárias para uma melhor compreensão do papel do eixo HHT na patogênese e no tratamento dos quadros depressivos.

Thyroid functions in pre-eclampsia and its correlation with maternal age, parity, severity of blood pressure and serum albumin.

Maternal thyroid function was investigated in 32 pre-eclamptic women and 10 normal pregnant women in their third trimester. Serum total tri-iodothyronine (TT3) and total thyroxine (TT4) were decreased significantly (P < 0.001) and TSH was increased significantly (P < .001) in pre-eclampsia as compared to normal pregnancy. There was no influence of parity and maternal age on thyroid functions. TT3 and TT4 decreased significantly (P < .001) with increase of serum albumin, while there was no correlation of TT4 with serum albumin.

Efeitos biológicos dos hormônios tireoideanos em ratos portadores de tumor de Walker / Biological effects of the thyroid hormones in Walker tumor-bearing rats

Ratos receberam implante de células tumorais (Walker 256) sendo sacrificados 7-21 dias mais tarde. Nesses animais verificou-se queda substancial dos níveis circulantes de T3 e T4 (15-60 por cento) e aumento dos de rT3 (1-3,7 vezes), caracterizando a síndrome do T3 baixo. Estas alteraçöes apresentaram alta correlaçäo estatística com o peso do tumor (1,2-25g; p<05 para T4, T3 e rT3) e em menor grau com o tempo de evoluçäo do tumor (7-21 dias; p<0,05 para T4 e T3). A atividade das enzimas lipogênicas, málica (EM) e glicose-6-fosfato desidrogenase (G-6P-D), no fígado e coraçäo desses animais apresentou diminuiçäo que beirou o limite da significância estatística [EM(17-29 por cento) e G-6-33)], dependendo do tempo de evoluçäo e do tecido estudado. Nesses mesmos animais, a atividade da enzima mitocondrial oxidativa alfa-glicerolfosfato desidrogenase (alfa-GPD), entretanto, apresentou diminuiçäo bastante maior (27-53 por cento) e sempre estatisticamente significativa. A injeçäo de dose saturante de T3 (100µg/100g de peso corporal, i.p.) em ratos portadores de tumor de Walker, 24h antes do scrifício, resultou em estimulaçäo das enzimas EM (1,7-3,3 vezes) e G-6P-D(33-150 por cento), maior que a observada nos respectivos animais controle. Entretanto, a induçäo na atividade da alfa-GPD mitocondrial causada pelo T3, embora, näo foi maior que a observada nos animais controle. Finalmente, a infusäo de doses fisológicas de T3(300ng/100g de peso corporal/dia), por 5 dias, através do implante subcurâneo de mini-bomba osmótica em ratos portadores de tumor, resultou em normalizaçäo da EM e G-6P-D em ambos os tecidos e num aumento significativo de alfa-GPD mitocondrial, embora näo suficiente para atingir a normalizaçäo. Esses resultados indicam que, ao contrário do que se poderia esperar, enzimas envolvidas em diferentes vias metabólicas (lipogênese e fosforilaçäo oxidativa) respondem de forma diferente às alteraçöes desencadeadas na síndrome do T3 baixo e a administraçäo de T3, sugerindo a existência de diferentes mecanismos adaptativos desencadeados nos tecidos alvo dos hormônios tireoideanos durante a instalaçäo dessa sídrome

Efectos del frío sobre el metabolismo de la triiodotironina en la rata preñada / Effects of cold on triiodothyronine metabolism in the pregnant rat

Sixteen Wistar rats were studied in the last week of pregnancy. Another group of 6 nonpregnant animals served as control. Eight pregnant and 6 control ratas were kept in the cold room at 4 degrees C for 4 days, while 8 pregnant rats remained at 22 degrees C. After blocking the thyroid gland with potassium perchlorate to prevent iodine reutilization, a dose of 4 microCi of 125I-T3 was injected i.p. Thereafter, animals were placed in individual metabolic cages for separate 24 h collection of urine and feces. Heparinized blood samples were obtained at 4, 14, 24 and 28 h following tracer injection. Pregnant rats exposed to cold had a significant increase in T3 fractional turnover as compared to pregnants at 22 degrees C (p < 0.005) and to controls at 4 degrees C (p < 0.02). No changes were observed in space of distribution, serum concentration and body pool of T3. Degradation of this hormone, however, was significantly augmented (p < 0.05) in pregnants at 4 degrees C as compared to pregnants at 22 degrees C, although not when compared to controls at 4 degrees C. The urinary excretion of 125I was increased in pregnants in the cold (p <0.005) versus pregnants at 22 degrees C. The metabolic (p < 0.005), urinary (p < 0.001) and fecal (p < 0.05) clearances in pregnants at 4 degrees C were augmented with respect to the other two groups.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)

Changes in thyroid hormone and insulin status of the brown adipose tissue of cold acclimated rats on short term exposure to heat.

Acclimation of rats to cold caused 45% increase in the concentration of triidothyronine (T3) and 35% increase in the concentration of thyroxine (T4) in serum. Exposure of cold-acclimated rats to heat (12 hr, 37 degrees C) failed to decrease the concentrations of thyroid hormones in circulation. The concentration of T3 in brown adipose tissue (BAT) increased almost 10-fold on cold acclimation. Iodothyronine deiodinase activity also registered 3-fold increase. Exposure of cold-acclimated animals to heat caused decrease in the concentration of T3 in BAT without appreciably affecting T4 concentration. In liver tissue, the changes in hormone concentrations were quite small compared to those in BAT. On thyroidectomy or when fed with propyl thiouracil, rats could not survive exposure to the cold. The concentration of insulin in circulation showed small increase, while that in the tissues showed significant decrease on acclimation of rats to the cold. The concentration of the hormone in BAT registered significant increase on exposure of cold-acclimated animals to heat (12 hr, 37 degrees C). The increase in liver was marginal. The temperature-dependent response of T3 indicates an important role for this hormone in rapid physiological response in BAT.

Sex-related differences in the activity of liver mitochondrial alfa-glycerophosphate dehydrogenase in the rat

Alfa-glicerofosfato deshidrogenasa mitocondrial del hígado de rata es una enzima que responde marcadamente a la administración de la hormona tiroidea. Su actividad es considerada como buen índice del estado tiroideo en tejidos periféricos. En este estudio, la actividad de alfa-GPD y las características de unión del receptor nuclear de T3 (capacidad máxima de unión, MBC y constante de afinidad, Ka) fueron comparadas en ratas machos y hembras. La actividad basal de alfa-GPD en hembras adultas fue significativamente más alta que en machos de la misma edad. La misma diferencia se observó en animales inmaduros. Las variaciones fisiológicas cíclicas en las hormonas esteroideas ováricas durante el ciclo estrual no afectó significativamente la actividad de alfa-GPD, MBC y Ka. La orquiectomía o la administración de testosterona a ratas orquiectomizadas no tuvo efecto sobre la actividad de alfa-GPD cuando se compararon con machos normales con cirugía simulada. En hembras, ni la ovariectomía ni la administración de testosterona a animales ovariectomizados indujeron cambios en al actividad de la enzima. El contenido de T3 en núcleos hepáticos, la MBC y Ka fueron similares en ambos sexos. La actividad de alfa-GPD inducida por una dosis única de T3, suficientemente para mantener totalmente ocupados los receptores nucleares de T3 por un período de 24 h, fue significativamente más alta en las hembras que en los machos. Los estudios de la cinética de alfa-GPD mostraron una Km idéntica en ambos sexos, en tan

Relationship between the increase in liver nuclear triiodothyronine-receptor sites and malic enzyme activation by dexamethasone

Trabajos previos han demostrado que un exceso de glucocorticoides induce un incremento de la capacidad máxima de unión del receptor nuclear de T3 (MBC) y de la actividad de la enzima málica citosólica (EM), en hígado de rata. El objetivo de este trabajo fue analizar el grado de dependencia entre los cambios en el número de receptores nucleares de T3 y la inducción de una respuesta metabólica específica de T3 medida a través de la EM. La inyección de dosis diarias graduadas de dexametasona a animales adrenalectomizados (Ax) indujo un incremento en MBC y actividad de EM dependiente de la dosis, alcanzando valores máximos a una misma concentración de dexametasona. Los cambios en función del tiempo en MBC y actividad de EM luego de la administración de una dosis diarias de dexametasona, indicaron que ambos parámetros seguían un incremento progresivo en función del tiempo, el cual fue evidente 24 h después del glucocorticoide hasta alcanzar los niveles máximos. MBC y EM fueron medidas en ratas tiroidectomizadas (Tx) y Tx más Ax inyectadas con dexametasona (Tx+Ax+D). MBC incrementó significativamente en animales Ax tratados con dexametasona (Ax+D) y en Tx+Ax+D comparado con grupos controles normales y Tx. Por otra parte, la actividad de EM estuvo marcadamente disminuida en animales Tx y la administración de dexametasona al grupo Ax+Tx no incrementó la actividad enzimática como ocurrió en el grupo Ax, donde los niveles séricos de T3 estaban en el rango normal. Estos datos indican que: 1§) el incremento en la actividad de EM por administración de dexametasona estuvo asociado a un simultáneo incremento en el número de receptores nucleares hepáticos de T3. 2§) La dexametasona inyectada a animales hipotiroideos fracasó en la inducción de la EM tal como se encontró en animales de T3, sugiriendo una acción de dexametasona sobre la actividad de la EM mediada por T3 a través de una modificación del número de receptores nucleares de T3