Enfermedades autoinflamatorias / Autoinflammatory diseases

Las enfermedades autoinflamatorias monogénicas son desórdenes raros que resultan en defectos del sistema inmune innato, originando excesiva respuesta a señales de peligro, activación espontánea de vías inflamatorias o pérdida de reguladores inhibitorios. En los últimos 15 años un creciente número de enfermedades inflamatorias monogénicas han sido descriptas y sus respectivos genes responsables identificados. Las proteínas codificadas por estos genes están involucradas en las vías regulatorias de la inflamación y están expresadas fundamentalmente en las células del sistema inmune innato. Si bien un grupo de pacientes exhibe inflamación sistémica episódica (fiebres periódicas), estos desórdenes están mediados por una continua sobreproducción y liberación de mediadores pro-inflamatorios -especialmente la interleucina 1beta- y su conceptualización como enfermedades autoinflamatorias es preferible por sobre la de fiebres periódicas. Las enfermedades más frecuentes son fiebre mediterránea familiar (FMF), TRAPS, deficiencia de mevalonatocinasa/síndrome de hiper IgD (MKD/HIDS) y los síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS). Sus características clínicas frecuentemente incluyen fiebre, erupciones cutáneas, compromiso de serosas y reactantes de fase aguda. Los autoanticuerpos están usualmente ausentes pero pueden observarse en ciertos síndromes. El diagnóstico es clínico y se basa en las características fenotípicas. El diagnóstico genético es muy importante pero debe ser realizado de manera juiciosa e interpretado con cautela. El tratamiento con agentes biológicos que bloquean citocinas pro-inflamatorias, particularmente IL-1, ha demostrado ser efectivo en muchos pacientes. Sin embargo, en otros tantos casos no se descubren anormalidades genéticas y el tratamiento es subóptimo, planteando la posibilidad de mutaciones patogénicas en genes y vías aún no explorados.

The monogenic autoinflammatory diseases are rare, genetic disorders resulting in constitutive innate immune defects leading to excessive response to danger signals, spontaneous activation of inflammatory mediators or loss of inhibitory regulators. During the past 15 years, a growing number of monogenic inflammatory diseases have been described and their respective responsible genes identified. The proteins encoded by these genes are involved in the regulatory pathways of inflammation and are mostly expressed in cells of the innate immune system. Although a group of patients exhibit episodic systemic inflammation (periodic fevers), these disorders are mediated by continuous overproduction and release of pro-inflammatory mediators, notably IL-1β, and are best considered as autoinflammatory diseases rather than periodic fevers. The most common autoinflammatory diseases are familial Mediterranean fever (FMF), TNF receptor-associated periodic syndrome (TRAPS), mevalonate kinase deficiency/hyperimmunoglobulin D syndrome (MKD/HIDS) and the cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS). Clinical features often include fever, cutaneous rash, serosal involvement and acute phase reactants. Autoantibodies are usually absent but may accompany certain syndromes. Diagnosis remains clinical and is based on the different phenotypic features. Genetic diagnosis is of utmost importance, but must be performed judiciously and interpreted cautiously. Treatment with biologic agents that block proinflammatory cytokines, particularly IL-1, has proved to be dramatically effective in many patients. Still, in many cases of autoinflammation no genetic abnormalities are detected and treatment remains suboptimal, raising the question of novel pathogenic mutations in unexplored genes and pathways.

Foot reflexology in feet impairment of people with type 2 diabetes mellitus: randomized trial / Reflexologia podal no comprometimento dos pés de pessoas com diabetes mellitus tipo 2: ensaio randomizado / Reflexología podal en el comprometimiento de los pies de personas con diabetes mellitus tipo 2: ensayo aleatorio

AbstractObjective: to evaluate the effect of foot reflexology on feet impairment of people with type 2 diabetes mellitus.Method: this is a randomized, controlled and blind clinical trial. The sample was comprised by people with type 2 diabetes mellitus who, after being randomized into Treated group (n = 21) and Control group (n = 24), received guidelines on foot self-care. To the Treated Group it was also provided 12 sessions of foot reflexology. The scores of impairment indicators related to skin and hair, blood circulation, tissue sensitivity and temperature were measured by means of the instrument for assessing tissue integrity of the feet of people with diabetes mellitus. Chi-square test, Fisher exact test, Mann-Whitney test and regression analyzes were applied to the data, considering a significance level of 5% (P value <0.05).Results: participants who received the therapy showed better scores in some impairment indicators related to skin and hair (hair growth, elasticity/turgor, hydration, perspiration, texture and integrity of the skin/ skin peeling).Conclusion: the foot reflexology had a beneficial effect on feet impairment of people with type 2 diabetes mellitus, which makes it a viable therapy, deserving investment. This study was registered in the Brazilian Registry of Clinical Trials - RBR-8zk8sz.

ResumoObjetivo:avaliar o efeito da reflexologia podal no comprometimento dos pés de pessoas com diabetes mellitus tipo 2.Método:trata-se de um ensaio clínico, randomizado, controlado e mascarado. A amostra foi composta por pessoas com diabetes mellitus tipo 2 que, após serem randomizadas em grupo Tratado (n=21) e Controle (n=24), receberam orientações de autocuidado com os pés. Ao Grupo Tratado também foram fornecidas 12 sessões de reflexologia podal. Foram mensurados os escores de comprometimento de indicadores relacionados à pele e pelos, circulação sanguínea, sensibilidade e temperatura tissular por meio do Instrumento para avaliação da integridade tissular dos pés de pessoas com diabetes mellitus. Aos dados foram aplicados os testes Qui-Quadrado, Exato de Fisher, Mann-Whitney e Análises de regressão, considerando-se nível de significância de 5% (Valor P<0,05).Resultados:os participantes que receberam a terapia apresentaram melhores escores de comprometimento em alguns indicadores relacionados à pele e pelos (crescimento de pelos, elasticidade/tugor, hidratação, transpiração, textura e integridade da pele/descamação cutânea).Conclusão:a reflexologia podal apresentou efeito benéfico sobre o comprometimento dos pés de pessoas com diabetes mellitus tipo 2, o que a torna uma terapia viável e que merece investimento. Este estudo foi registrado no Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos - RBR-8zk8sz.

ResumenObjetivo:evaluar el efecto de la reflexología podal en el comprometimiento de los pies de personas con diabetes mellitus tipo 2.Método:se trata de un ensayo clínico, aleatorio, controlado y enmascarado. La muestra estuvo compuesta por personas con diabetes mellitus tipo 2 que, después de ser tratadas aleatoriamente en los grupos Tratado (n=21) y Control (n=24), recibieron orientaciones de autocuidado de los pies. También, al Grupo Tratado se le suministraron 12 sesiones de reflexología podal. Fueron medidos los puntajes de comprometimiento de indicadores relacionados a la piel y pelos, circulación sanguínea, sensibilidad y temperatura tisular por medio de instrumento para evaluación de la integridad del tejido de los pies de personas con diabetes mellitus. Los datos fueron sometidos a las pruebas Chi-cuadrado, Exacta de Fisher, Mann-Whitney y Análisis de regresión, considerando un nivel de significación de 5% (Valor p<0,05).Resultados:los participantes que recibieron la terapia presentaron mejores puntajes de comprometimiento en algunos indicadores relacionados a la piel y pelos (crecimiento de pelos, elasticidad/turgencia, hidratación, transpiración, textura e integridad de la piel/descamación cutánea).Conclusión:la reflexología podal presentó efecto benéfico sobre el comprometimiento de los pies de personas con diabetes mellitus tipo 2, lo que la torna una terapia viable y que merece inversiones. Este estudio fue registrado en el Registro Brasileño de Ensayos Clínicos - RBR-8zk8sz.

Efeito de APRIL na migração de timócitos / Effect of APRIL in the migration of thymocytes

As proteínas da família do Fator de Necrose Tumoral (TNF) possuem papel importante na indução de processos biológicos como proliferação, diferenciação, sobrevivência e morte celular. APRIL (ligante indutor de proliferação) é uma citocina desta família que promove proliferação e sobrevivência tumoral, modulando, também, a atividade de linfócitos B, favorecendo a sobrevivência e produção de anticorpos. Por outro lado, seus efeitos em linfócitos T ainda não pouco conhecidos. APRIL interage com os receptores BCMA e TACI expressos em linfócitos. Além destes, APRIL pode ligar-se a proteoglicanas de heparan-sulfato (HSPG) nas superfícies celulares. Camundongos transgênicos para APRIL que expressam a proteína em excesso desenvolvem neoplasia associada às células B-1. Em análise preliminar por imunohistoquímica encontramos um aumento de células B220+ no timo destes animais comparado aos controles. O timo é o órgão linfóide primário onde ocorre a maturação de linfócitos T, processo altamente dependente da migração dos timócitos no microambiente tímico. Para isto, os timócitos interagem com células epiteliais tímicas (TEC) e com uma rede de matriz extracelular complexa, que apresenta entre outros componentes, fibronectina e laminina. No entanto, os efeitos de APRIL no timo ainda não são conhecidos. Neste sentido, nosso objetivo foi estudar o efeito de APRIL na migração de timócitos de camundongos normais através de ensaios de migração em câmaras de transwell. Inicialmente, investigamos o impacto de APRIL na sobrevivência e proliferação de timócitos, porém, não encontramos alterações após o tratamento in vitro com a proteína recombinante. Por outro lado, os ensaios de migração ex vivo revelaram que APRIL possui efeito quimiorrepulsor, provavelmente, em conseqüência da diminuição da adesão dos timócitos conforme análise do co-cultivo com linhagens de TEC. A modulação destes eventos não estava relacionada com alteração do perfil de expressão dos receptores para fibronectina e laminina (VLA-4/VLA-5 e VLA-6) nas subpopulações de timócitos. Além disso, o efeito quimiorrepulsor de APRIL foi potencializado por CXCL12 e laminina (mas não por fibronectina). E ainda, os timócitos, ao contrário das TEC, não expressam receptor TACI. No entanto, o pré tratamento com heparina bloqueia parcialmente o efeito de APRIL na migração dos timócitos, sugerindo que este seja mediado pela interação com HSPG. Assim, concluímos que APRIL estimule a migração de timócitos, e module negativamente a adesão celular, através da interação com HSPG.

Efeitos da infecção por HPV na resposta imune e na expressão gênica global medianos pelo fator de necrose tumoral / HPV infection effects on immune response and global gene expression mediated by tumor necrosis factor

A infecção persistente por alguns tipos de HPV de alto risco (ex. tipos 16 e 18), é o principal fator de risco para o desenvolvimento de neoplasias intraepiteliais cervicais e lesões precursoras do carcinoma do colo uterino. Diversos estudos sugerem que a resposta imune mediada por células é fundamental para o controle e eliminação das infecções por estes e outros vírus. Um dos principais mediadores/reguladores deste tipo de resposta é o fator de necrose tumoral (TNF)... Estes dados sugerem que a aquisição de resistência à este fator é um evento importante na carcinogênese mediada por HPV. No entanto, os eventos moleculares associados ao efeito diferencial do TNF nestas linhagens são, até o momento, desconhecidos. No presente estudo, foram analisados os níveis de expressão de expressão de algumas proteínas envolvidas na via de ativação do fator NF-kB. Utilizando um anticorpo anti-IkBα, foi detectada uma proteína de aproximadamente 20KDa, induzida após 12 horas de tratamento com TNF e atingindo altos níveis de expressão em torno das 60 horas de tratamento... A expressão diferencial de alguns genes comuns nas células sensíveis ao efeito antiproliferativo do TNF, contrariamente das células resistentes, foi identificada. A expressão destes genes está relacionada à processos biológicos, como, resposta imunológica e inflamatória, proliferação e diferenciação celular e controle da transdução de sinal de diversas vias. A identificação de genes e proteínas cruciais nestes eventos, permitirá avanços no controle da infecção por HPV, além de contribuir para a eventual caracterização de marcadores moleculares na progressão tumoral do câncer cervical...(AU)

Persistent infection by some high risk HPV types (ie: types 16 and 18) is the main risk factor for the development of cervical intraepithelial neoplasia and the precursor lesions of cervical cancer. Many studies suggest that cellmediated immunity is important for viral infection contrai and clearence. Tumor necrosis factor (TNF) is one of the main mediators/regulators of inflammatory response. TNF has a potent anti-proliferative effect on normal and HPV16 immortalized keratinocytes (HF698). On the other hand, HPV-18 immortalized keratinocytes (HF18Nco) and severa! cervical carcinomaderived cell lines, are resistant to TNF. These observations suggest that the acquisition of TNF-resistance may constitute an important step in HPV mediated carcinogenesis. However, the molecular basis of this difference is not well understood. In the present study, we analyzed the effect of TNF on NF-KB pathway activation. Using an anti-IKBa antibody, we detected a protein of 20 kDa induced after 12 hours of treatment with TNF. This protein reached higher leveis of expression after 60 hours of treatment. Besides, we found that this protein is constitutively express in the HPV16-immortalized cell line. Severa! experiments are being conducted in arder to identify this protein. Furthermore, we addressed the effect of 3 and 60 hours of TNF treatment on global gene expression of primary human keratinocytes and two HPV-immortalized keratinocytes-derived cell !ines. We observed the differential expression of severa! genes common to both TNF-sensitive cell lines. On the other hand, this was not observed in the TNF-resistant cell line. These genes are involved in immune and inflammatory response, cell proliferation and differentiation and 1n signal transduction contrai. Understanding the mechanisms of host response regulation, as well as the identification of new genes and proteins involved in its regulation, may provide new strategies for HPV infection contrai (AU)