ABSTRACT
La enfermedad hepática relacionada con fibrosis quística se observa en el 10% de las personas portadoras de la enfermedad. La terapia con moduladores ha mejorado la morbimortalidad, pero teniendo en cuenta que presentan efectos secundarios infrecuentes es necesario monitorizar. Se analiza el algoritmo propuesto por Eldredge et al, que sugiere las decisiones a tomar basado en el resultado de perfil hepático y su aplicación en la práctica clínica.
Cystic fibrosis-related liver disease is seen in 10% of people with the disease. Therapy with modulators has improved morbidity and mortality, but taking into account that they present infrequent side effects, monitoring is necessary. The algorithm proposed by Eldredge et al is analyzed, which suggests the decisions to be made based on the liver profile result and its application in clinical practice.
Subject(s)
Humans , Child , Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator/adverse effects , Cystic Fibrosis/complications , Cystic Fibrosis/drug therapy , Liver Diseases/etiology , Liver Diseases/prevention & controlABSTRACT
Se presenta el caso de un niño de 3 años con diagnóstico de asma, rinitis alérgica, características craneofaciales dismórficas e infecciones respiratorias altas y bajas recurrentes, manejado como asma desde un inicio. Como parte del estudio de comorbilidades, se decide realizar una prueba del sudor que sale en rango intermedio y más tarde se encuentra una mutación, donde se obtiene un resultado positivo para una copia que se asocia a fibrosis quística. Se revisará el caso, así como el diagnóstico, clínica y tratamiento del síndrome metabólico relacionado con el regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CRMS).
We present the case of a 3-year-old boy with a diagnosis of asthma, allergic rhinitis, dysmorphic craniofacial characteristics and recurrent upper and lower respiratory infections, managed as asthma from the beginning. As part of the study of comorbidi-ties, it was decided to carry out a sweat test that came out in the intermediate range and later one mutation was found, where a positive result was obtained for a copy that is associated with cystic fibrosis. The case will be reviewed, as well as the diagnosis, symptoms and treatment of the metabolic syndrome related to the cystic fibrosis trans-membrane conductance regulator (CRMS).
Subject(s)
Humans , Male , Child, Preschool , Asthma/diagnosis , Respiratory Sounds/diagnosis , Cough/diagnosis , Cystic Fibrosis/diagnosis , Metabolic Syndrome/diagnosis , Rhinitis, Allergic/diagnosis , Respiratory Tract Infections , Radiography, Thoracic , Comorbidity , Neonatal Screening , Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator/geneticsABSTRACT
Los moduladores de la proteína reguladora transmembrana de fibrosis quística (CFTR) tratan el defecto de esta proteína. El objetivo es describir la evolución de niños con fibrosis quística tratados con lumacaftor/ivacaftor. Se trata de una serie de 13 pacientes de 6 a 18 años con ≥ 6 meses de tratamiento. Se analizaron el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), puntaje Z del índice de masa corporal (IMC), antibioticoterapia/año, antes del tratamiento y durante 24 meses posteriores. A los 12 meses (9/13) y 24 meses (5/13), la mediana de cambio del porcentaje del predicho VEF1 (ppVEF1) fue de 0,5 pp [-2-12] y 15 pp [8,7-15,2], y del puntaje Z de IMC de 0,32 puntos [-0,2-0,5] y 1,23 puntos [0,3-1,6]. El primer año (11/13) la mediana de días de uso de antibiótico disminuyó de 57 a 28 (oral) y de 27 a 0 (intravenoso). Dos niños evidenciaron eventos adversos asociados.
Cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR) modulators treat defective CFTR protein. Our objective is to describe the course of children with cystic fibrosis treated with lumacaftor/ivacaftor. This is a case series of 13 patients aged 6 to 18 years with ≥ 6 months of treatment. Forced expiratory volume in the first second (FEV1), body mass index (BMI) Z-score, antibiotic therapy/year, before treatment and for 24 months after treatment were analyzed. At 12 months (9/13) and 24 months (5/13), the median change in the percent predicted FEV1 (ppFEV1) was 0.5 pp (-212) and 15 pp (8.715.2) and the BMI Z-score was 0.32 points (-0.20.5) and 1.23 points (0.31.6). In the first year, in 11/13 patients, the median number of days of antibiotic use decreased from 57 to 28 (oral) and from 27 to 0 (intravenous). Two children had associated adverse events.
Subject(s)
Humans , Child , Adolescent , Cystic Fibrosis/drug therapy , Forced Expiratory Volume , Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator/genetics , Aminophenols/therapeutic use , Hospitals , Anti-Bacterial Agents/therapeutic use , Anti-Bacterial Agents/pharmacology , MutationABSTRACT
La fibrosis quística, la segunda enfermedad genética más frecuente, es el resultado de una proteína de canal mutada, la CFTR, que secreta iones de cloro que fluidifican las secreciones. La esperanza de vida en los pacientes ha aumentado en años recientes gracias a mejoras en el tratamiento. No obstante, las complicaciones hepáticas son la tercera causa de muerte y la comprensión de su fisiopatología es aún deficiente. Se considera que la obstrucción biliar secundaria a la presencia de secreciones espesas conduce a la cirrosis. Sin embargo, el ácido ursodesoxicólico no ha modificado la historia natural. Además, la presencia de hipertensión portal en ausencia de cirrosis no puede ser explicada. Se ha propuesto el rol de la CFTR como modulador de tolerancia inmune, que explica la presencia de una inflamación portal persistente que culmina en fibrosis. El eje intestino-hígado tendría un rol importante en la presentación y la progresión de esta enfermedad
Cystic fibrosis is the second most common genetic disease in infancy. It is the result of a mutated channel protein, the CFTR, which secretes chloride ions, fluidifying secretions. Recent improvements in the treatment have increased life expectancy in these patients. Nevertheless, liver involvement remains the third cause of death. Unfortunately, our understating of the physiopathology is still deficient. Biliary obstruction secondary to the presence of thick secretions is considered to lead to cirrhosis. However, treatment with ursodeoxycolic acid has not changed the natural history. Furthermore, the presence of portal hypertension in the absence of cirrhosis cannot be explained. Recently, the role of CFTR as modulator of immune tolerance has been proposed, which could explain the presence of a persistent portal inflammation leading to fibrosis, and the gut-liver axis would also have a role in disease presentation and progression.
Subject(s)
Humans , Cystic Fibrosis , Liver Diseases/etiology , Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator/genetics , Liver Cirrhosis/therapy , MutationABSTRACT
Congenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD) is observed in 1%-2% of males presenting with infertility and is clearly associated with cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) mutations. CFTR is one of the most well-known genes related to male fertility. The frequency of CFTR mutations or impaired CFTR expression is increased in men with nonobstructive azoospermia (NOA). CFTR mutations are highly polymorphic and have established ethnic specificity. Compared with F508Del in Caucasians, the p.G970D mutation is reported to be the most frequent CFTR mutation in Chinese patients with cystic fibrosis. However, whether p.G970D participates in male infertility remains unknown. Herein, a loss-of-function CFTR p.G970D missense mutation was identified in a patient with CBAVD and NOA. Subsequent retrospective analysis of 122 Chinese patients with CBAVD showed that the mutation is a common pathogenic mutation (4.1%, 5/122), excluding polymorphic sites. Furthermore, we generated model cell lines derived from mouse testes harboring the homozygous Cftr p.G965D mutation equivalent to the CFTR variant in patients. The Cftr p.G965D mutation may be lethal in spermatogonial stem cells and spermatogonia and affect the proliferation of spermatocytes and Sertoli cells. In spermatocyte GC-2(spd)ts (GC2) Cftr p.G965D cells, RNA splicing variants were detected and CFTR expression decreased, which may contribute to the phenotypes associated with impaired spermatogenesis. Thus, this study indicated that the CFTR p.G970D missense mutation might be a pathogenic mutation for CBAVD in Chinese males and associated with impaired spermatogenesis by affecting the proliferation of germ cells.
Subject(s)
Humans , Animals , Mice , Male , Mutation, Missense , Retrospective Studies , Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator/genetics , Infertility, Male/genetics , Mutation , Vas Deferens/abnormalities , Spermatogenesis/geneticsABSTRACT
El uso de moduladores de CFTR en pacientes con fibrosis quística post trasplante pulmonar es un tema todavía controversial. Varias publicaciones reportan los beneficios del modulador elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor en los síntomas extrapulmonares de la fibrosis quística, especialmente enfermedad sinusal, síntomas gastrointestinales y diabetes. Un número alto de pacientes debe discontinuar el tratamiento por mala tolerancia, sin embargo, no se describen interacciones de importancia con el tratamiento inmunosupresor. Se debe considerar para su uso los riesgos versus beneficios en forma individual en cada paciente.
The use of CFTR modulators in patients with cystic fibrosis after lung transplantation is still a controversial issue. Several publications report the benefits of the use of the modulator elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor on extrapulmonary symptoms of cystic fibrosis, especially sinus disease, gastrointestinal symptoms and diabetes. A high number of patients must discontinue treatment due to poor tolerance; however, no significant interactions with immunosuppressive treatment have been described. The individual risk-benefit of each patient should be considered for its use.
Subject(s)
Humans , Cystic Fibrosis/drug therapy , Pyrazoles/therapeutic use , Pyridines/therapeutic use , Quinolines/therapeutic use , Lung Transplantation , Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator , Cystic Fibrosis/surgery , Drug Combinations , Benzodioxoles/therapeutic use , Aminophenols/therapeutic use , Indoles/therapeutic useABSTRACT
La fibrosis quística ha entrado en la era de la terapia específica con los moduladores, útiles en variantes genéticas definidas por estudio molecular, con resultados clínicos exitosos. Este es un resumen de la publicación reciente de la Sociedad Respiratoria Europea que establece los estándares de cuidado para los pacientes que reciben este tratamiento.
Cystic fibrosis has entered the era of specific therapy called modulators, useful in genetic variants defined by molecular study, with successful clinical results. This is a summary of the recent publication of the European Respiratory Society that establishes the standards of care for patients receiving this treatment.
Subject(s)
Humans , Child , Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator/genetics , Cystic Fibrosis/genetics , Cystic Fibrosis/drug therapy , Genetic Variation , Standard of Care , Chloride Channel Agonists/therapeutic useABSTRACT
El daño del regulador de transmembrana de fibrosis quística (CFTR) puede causar una enfermedad grave fuera de los pulmones. El canal de cloruro (Cl-) ha sido el más estudiado, sin embargo, el bicarbonato (HCO3 -) tiene un rol muy importante en el comportamiento de las secreciones y la inflamación secundaria. El hecho de que CFTR funcione no sólo como un canal de Cl- sino también de HCO3- es un campo para la investigación y el desarrollo de fármacos para pacientes con daño genético o adquirido, este último frecuente en la población general. Algunos moduladores de CFTR pueden tener un beneficio terapéutico en el tratamiento de pancreatitis en ambas situaciones. La disfunción del CFTR a nivel renal puede resultar excepcionalmente en alcalosis metabólica y reducción del impulso ventilatorio. Hasta la fecha no está claro cuales serian sus efectos en los sistemas gastrointestinal y hepatobiliar.
Transmembrane regulator in cystic fibrosis (CFTR) can cause severe disease outside of the lungs. The chloride channel (Cl-) has been the most studied, however bicarbonate (HCO3 -) has a very important role in the behavior of secretions and secondary inflammation. The fact that CFTR works not only as a Cl- channel but also as an HCO3- channel is a field for research and development of drugs for patients with genetic or acquired damage, the latter frequent in the general population. Some CFTR modulators may have a therapeutic benefit in the treatment of pancreatitis in both situations. CFTR dysfunction at the renal level can exceptionally result in metabolic alkalosis and reduced ventilatory drive. To date it is not clear what its effects on the gastrointestinal and hepatobiliary systems would be.
Subject(s)
Humans , Pancreatitis , Bicarbonates , Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator , AlkalosisABSTRACT
Las disglicemias, objetivadas en el test de tolerancia a la glucosa de 2 horas y en el monitoreo continuo de glicemia, son el factor de riesgo principal para el desarrollo de la diabetes relacionada a fibrosis quística (FQ) (DRFQ), la que constituiría la etapa final de un continuo de alteraciones del metabolismo de la glucosa en los pacientes con FQ. Estas disglicemias se deben tanto al daño directo de las células de los islotes pancreáticos productores de insulina, como al aumento de la resistencia a la insulina asociada al estado inflamatorio sistémico de la FQ. El uso cada vez más precoz de los moduladores del CFTR debiera contribuir a evitar el desarrollo de DRFQ y sus complicaciones. La siguiente revisión se enfoca en los efectos de los moduladores del CFTR en la tolerancia a la glucosa en pacientes con FQ.
Dysglycemia, observed in the 2-hour glucose tolerance test and in the continuous monitoring of glycemia, are the main risk factor for the development of diabetes related to cystic fibrosis (CF), which constitutes the final stage of a continuum of impaired glucose metabolism in people with CF. These dysglycemias are due both to direct damage to insulin-producing pancreatic islet cells, and to increased insulin resistance associated with the systemic inflammatory state of CF. The increasingly early use of CFTR modulators should help prevent the development of CRFD and its complications. The following review focuses on the effects of regulador de transmembrana de fibrosis quística (CFTR) modulators on glucose tolerance in people with CF.
Subject(s)
Humans , Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator , Cystic Fibrosis/complications , Diabetes Complications , Glucose Tolerance Test , InsulinABSTRACT
INTRODUÇÃO: A Fibrose Cística é uma doença grave e rara, que comete vários sistemas orgânicos com repercussão direta na qualidade de vida de pacientes e familiares, bem como reduz significativamente a sobrevida dos portadores da enfermidade. Tezacaftor-ivacaftor têm mecanismos de ação complementares. Tezacaftor facilita o processamento celular e o tráfico de formas normais e mutantes de CFTR, para aumentar a quantidade de proteína CFTR madura enviada à superfície celular. O ivacaftor é um potencializador da proteína CFTR que aumenta a probabilidade de abertura do canal na superfície da célula para melhorar o transporte de cloreto. Para a atividade adequada de ivacaftor, a proteína CFTR deve estar presente na superfície da célula. O ivacaftor pode aumentar a quantidade de proteína CFTR na superfície da célula levada pelo tezacaftor, levando a um aumento adicional do transporte de cloreto, quando comparado a qualquer substância ativa sozinha. O efeito combinado do tezacaftor e do ivacaftor é o aumento da quantidade e função da proteína CFTR na superfície celular, resultando no aumento do transporte de cloreto. PERGUNTA: Tezacaftor-ivacaftor é efica
Subject(s)
Humans , Chloride Channels/therapeutic use , Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator/therapeutic use , Cystic Fibrosis/drug therapy , Unified Health System , Brazil , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
INTRODUÇÃO: A Fibrose Cística é uma doença grave e rara, que acomete vários sistemas orgânicos com repercussão direta na qualidade de vida de pacientes e familiares, bem como reduz significativamente a sobrevida dos portadores da enfermidade. Tezacaftor-ivacaftor têm mecanismos de ação complementares. Tezacaftor facilita o processamento celular e o tráfico de formas normais e mutantes de CFTR, para aumentar a quantidade de proteína CFTR madura enviada à superfície celular. O ivacaftor é um potencializador da proteína CFTR que aumenta a probabilidade de abertura do canal na superfície da célula para melhorar o transporte de cloreto. Para a atividade adequada de ivacaftor, a proteína CFTR deve estar presente na superfície da célula. O ivacaftor pode aumentar a quantidade de proteína CFTR na superfície da célula levada pelo tezacaftor, levando a um aumento adicional do transporte de cloreto, quando comparado a qualquer substância ativa sozinha. O efeito combinado do tezacaftor e do ivacaftor é o aumento da quantidade e função da proteína CFTR na superfície celular, resultando no aumento do transporte de cloreto. TECNOLOGIA: Tezacaftor-ivacaftor (Symdeko®). PERGUNTA: Tezacaftor-ivacaftor é eficaz,seguro e custo-efetivo no tratamento de FC homozigótica para a mutação F508del ou heterozigótica para essa mutação e com uma outra mutação no gene CFTR responsivo ao tezacaftor-ivacaftor em pacientes com 12 anos de idade ou mais, quando comparado à terapia de suporte atualmente disponível no SUS? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Dois ECR duplo cegos (EVOLVE e EXPAND) forneceram evidências sobre a eficácia e segurança do tezacaftor-ivacaftor em pacientes com FC com idade ≥ 12 anos que tenham duas cópias da mutação F508del, ou que tenham uma cópia da mutação F508del e pelo menos uma das seguintes mutações no gene da FC: P67L, D110H, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3AâG, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5GâA, 3272-26AâG, e 3849+10kbCâT. Tezacaftor-ivacaftor proporcionou melhora no escore do domínio respiratório do CFQ-R até a semana 24 de 5,1 pontos (IC95%: 3,2-7,0) e a alteração média da linha de base do estudo para a média da semana 4 e semana 8 foi de 11,1 (IC95%: 8,7-13,6; p<0,001) pontos. Houve melhora na função respiratória no estudo EVOLVE comparado ao placebo (diferença média de quadrados mínimos ao longo de 24 semanas de 4,0 pontos percentuais; IC 95%, 3,1-4,8; p<0,001) e no estudo EXPAND, a diferença média dos mínimos quadrados desde o início do estudo até a semana 4 e semana 8 foi de 6,8 (IC95%: 5,7-7,8) pontos percentuais (p<0,001) versus ivacaftor. Tezacaftor-ivacaftor também proporcionou 35% menos risco de ocorrência de exacerbações pulmonares no estudo EVOLVE com RR = 0,65 (IC 95%: 0,48-0,88; p=0,005) e de 46% menos risco no estudo EXPAND com RR = 0,54 (IC 95%: 0,26-1,13; p=0,10). Em relação ao estado nutricional avaliado por meio do IMC, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas. A concentração de cloreto no suor foi reduzida em 10,1 mmol/L no estudo EVOLVE (IC95%; -11,4 a -8,8) e em comparação com aqueles que receberam placebo: tezacaftor-ivacaftor, -9,5 mmol/L (IC95%: -11,7, -7,3; p<0,001) e versus ivacaftor foi de -5,1 mmol (IC95%: -7,0 a -3,1; p<0,001) no estudo EXPAND. Não foram identificados óbitos nos estudos e a frequência de eventos adversos foi menor nos pacientes do grupo tezacaftorivacaftor comparado a ivacaftor isolado ou placebo. A qualidade da evidência foi considerada moderada para todos os desfechos avaliados de acordo com a ferramenta GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou um modelo de microssimulação para avaliar a razão de custoefetividade incremental (RCEI) com o uso, durante toda a vida, de tezacaftor-ivacaftor em combinação ao tratamento padrão para pacientes com FC com idade ≥12 anos homozigotos para a mutação F508del do gene CFTR (F/F) ou heterozigotos para a mutação F508del e uma segunda mutação associada à atividade residual de CFTR (F/RF), em comparação com o tratamento padrão isolado no SUS. Observou-se que tezacaftor-ivacaftor resultou em 7,87 anos de vida (AV) adicionais não descontados e 2,055 QALY incrementais descontados, culminando em uma RCEI de R$ 1.549.120,03/AV ganho e de R$ 1.580.752,23/QALY adicional. Destaca-se que os valores empregados podem ter sido subestimados por terem considerado a isenção de impostos, portanto, a RCEI pode ser superior, variando de 18% (somente ICMS) até 32,3% (incidência de todos os tributos). Além disso, em diferentes cenários com a variação de parâmetros, como descontos e componentes de custo, a RCEI da população total (ponderada) variou de R$ 551.274,00 a R$ 1.745.304,41. Nas análises de sensibilidade determinística univariada, os parâmetros que mais afetaram a RCEI foram a redução do declínio de ppVEF1, a adesão ao tratamento após o período de acompanhamento dos ensaios clínicos e aos valores de utilidade por gravidade da doença. A partir do diagrama de custo-efetividade da análise de sensibilidade probabilística, observou-se que tezacaftor-ivacaftor é consistentemente mais eficaz e mais caro em comparação com o tratamento padrão isoladamente. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Para se estimar a população elegível ao tezacaftor-ivacaftor no modelo de impacto orçamentário, foram utilizados dados do DATASUS com os CIDs de FC e os percentuais advindos de dados epidemiológicos no Brasil, considerado a genotipagem e a prevalência das mutações com indicação para o medicamento. Assim, estimouse que a incorporação de tezacaftor-ivacaftor no SUS resultará em um impacto orçamentário incremental acumulado de R$ 592.270.679,72 em cinco anos. Entretanto, destaca-se que os valores podem estar subestimados por ter sido considerada a isenção de impostos, portanto, um acrescimento de 18% a 32,3% pode fazer com que o impacto incremental varie de R$ 698.879.402,07 a R$ 783.574.109,27, no acumulado de cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram encontrados os medicamentos elexacaftor (em combinação com tezacaftor e ivacaftor) e VX-121 (em combinação com tezacaftor e deutivacaftor), ambos moduladores de CFTR, sendo que a associação elexacaftor + tezacaftor + ivacaftor apresenta-se sem registro na ANVISA, constando registro na agência europeia (EMA) datada de 2020 e na agência norte americana (FDA) em 2019. Em setembro de 2020, esta tecnologia foi avaliada na agência canadense CADTH, recebendo recomendação favorável mediante atendimento de condições específicas. Para a associação de VX-121 + tezacaftor + deutivacaftor, não há ainda registros em nenhuma das três agências referidas e o estudo clínico ainda está em fase de recrutamento. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências selecionadas, consideradas de qualidade moderada, demonstraram respostas superiores com o uso da associação tezacaftor-ivacaftor, quando comparada a placebo ou ivacaftor isoladamente, em todos os desfechos avaliados, à exceção no ganho de IMC. A análise de custo-efetividade realizada demonstrou uma RCEI de R$ 1.549.120,03/AV ganho e de R$ 1.580.752,23/QALY adicional, variando a depender dos parâmetros considerados. Já o impacto orçamentário incremental, foi estimado em R$ 592.270.679,72, no acumulado de cinco anos, podendo variar entre R$ 698.879.402,07 e R$ 783.574.109,27 em cinco anos, quando considerada a incidência de impostos. PERSPECTIVA DO PACIENTE: Aâ¯chamada pública de número 49/2021 para participar da Perspectiva do Paciente foiâ¯aberta deâ¯13/08/2021 a 27/08/2021 e nove pessoas se inscreveram. A indicação dos representantes titular e suplenteâ¯para fazer o relato da experiência foi feita a partir de definição consensual por parte do grupo de inscritos. No relato, a participante descreveu como o uso do medicamento afetou positivamente sua qualidade de vida ao promover redução significativa da dificuldade de respirar, do cansaço, da produção de secreção e de manifestações intestinais. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, o Plenário da Conitec, em sua 105ª Reunião Ordinária, no dia 09 de fevereiro de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS de tezacaftor-ivacaftor no tratamento de pacientes com fibrose cística (FC) com 12 anos de idade ou mais que tenham duas cópias da mutação F508del, ou que tenham uma cópia da mutação F508del e pelo menos uma das seguintes mutações no gene da FC: P67L, D110H, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3AâG, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5GâA, 3272-26AâG, e 3849+10kbCâT, foi considerada que há fragilidade na evidência científica apresentada e elevado impacto orçamentário. A matéria foi disponibilizada em consulta pública.
Subject(s)
Humans , Chloride Channels/therapeutic use , Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator/therapeutic use , Cystic Fibrosis/drug therapy , Unified Health System , Brazil , Cost-Benefit Analysis/economicsABSTRACT
OBJECTIVES@#To study the clinical features and gene mutation sites of children with cystic fibrosis (CF), in order to improve the understanding of CF to reduce misdiagnosis and missed diagnosis.@*METHODS@#A retrospective analysis was performed on the medical records of 8 children with CF who were diagnosed in Hebei Children's Hospital from 2018 to 2021.@*RESULTS@#Among the 8 children with CF, there were 5 boys and 3 girls, with an age of 3-48 months (median 8 months) at diagnosis, and the age of onset ranged from 0 to 24 months (median 2.5 months). Clinical manifestations included recurrent respiratory infection in 7 children, sinusitis in 3 children, bronchiectasis in 4 children, diarrhea in 8 children, fatty diarrhea in 3 children, suspected pancreatic insufficiency in 6 children, pancreatic cystic fibrosis in 1 child, malnutrition in 5 children, and pseudo-Bartter syndrome in 4 children. The most common respiratory pathogens were Pseudomonas aeruginosa (4 children). A total of 16 mutation sites were identified by high-throughput sequencing, multiplex ligation-dependent probe amplification, and Sanger sequencing, including 5 frameshift mutations, 4 nonsense mutations, 4 missense mutations, 2 exon deletions, and 1 splice mutation. CFTR mutations were found in all 8 children. p.G970D was the most common mutation (3 children), and F508del mutation was observed in one child. Four novel mutations were noted: deletion exon15, c.3796_3797dupGA(p.I1267Kfs*12), c.2328dupA(p.V777Sfs*2), and c.2950G>A(p.D984N).@*CONCLUSIONS@#p.G970D is the most common mutation type in children with CF. CF should be considered for children who have recurrent respiratory infection or test positive for Pseudomonas aeruginosa, with or without digestive manifestations or pseudo-Bartter syndrome.
Subject(s)
Child, Preschool , Female , Humans , Infant , Infant, Newborn , Male , Bartter Syndrome , Cystic Fibrosis/genetics , Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator/genetics , Diarrhea , Mutation , Respiratory Tract Infections , Retrospective StudiesABSTRACT
Objective: To establish a detection method based on Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) that can sensitively detect the second messenger cyclic AMP (cAMP) in the cytoplasm. Methods: The eukaryotic expression vectors of CFTR and YFP-H148Q / I152L were constructed respectively. FRT cells co-expressing CFTR and YFP-H148Q / I152L were obtained by liposome transfection. The expression of CFTR and YFP-H148Q / I152L in FRT cells was observed by an inverted fluorescence microscopy, and flow cytometry was used to detect the purity of cells; The cell model was identified by the fluorescence quenching kinetics test. The validation of the cell model which could screen CFTR modulators was verified by the fluorescence quenching kinetics experiments. The radioimmunoassay was used to detect the cAMP concentration in cytoplasm after adding CFTR activator. Results: The results of the inverted fluorescence microscope showed that CFTR was expressed in the cell membrane and YFP-H148Q / I152L was expressed in the cytoplasm of FRT cells. The FRT cell model stably co-expressing ANO1 and YFP-H148Q / I152L was successfully constructed. The model could screen CFTR modulators, and the slope of fluorescence change and the concentration of CFTR modulators were in a dose-dependent manner. The slope of the fluorescence could reflect the cAMP concentration in the cytoplasm. The cell model could sensitively detect the intracellular cAMP concentration. Conclusion: The cell model could efficiently and sensitively detect the second messenger cAMP concentration in the cytoplasm, and it provided a simple and efficient method for the study of other targets associated cAMP signal.
Subject(s)
Cyclic AMP , Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator , Cytoplasm , Second Messenger SystemsABSTRACT
Cystic fibrosis (CF) is a rare autosomal recessive disease with only one pathogenic gene cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). To identify the potential pathogenic mutations in a Chinese patient with CF, we conducted Sanger sequencing on the genomic DNA of the patient and his parents and detected all 27 coding exons of CFTR and their flanking intronic regions. The patient is a compound heterozygote of c.2909G > A, p.Gly970Asp in exon 18 and c.1210-3C > G in cis with a poly-T of 5T (T5) sequence, 3 bp upstream in intron 9. The splicing effect of c.1210-3C > G was verified via minigene assay in vitro, indicating that wild-type plasmid containing c.1210-3C together with T7 sequence produced a normal transcript and partial exon 10-skipping-transcript, whereas mutant plasmid containing c.1210-3G in cis with T5 sequence caused almost all mRNA to skip exon 10. Overall, c.1210-3C > G, the newly identified pathogenic mutation in our patient, in combination with T5 sequence in cis, affects the CFTR gene splicing and produces nearly no normal transcript in vitro. Moreover, this patient carries a p.Gly970Asp mutation, thus confirming the high-frequency of this mutation in Chinese patients with CF.
Subject(s)
Humans , China , Cystic Fibrosis/genetics , Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator/genetics , Mutation , Poly T , RNA, Messenger/geneticsABSTRACT
La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, causada por la mutación del gen que codifica la proteína CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), afecta varios órganos, pero la enfermedad pulmonar es la primera causa de morbimortalidad. El diagnóstico a través del screening neonatal (SNN) y los nuevos tratamientos moduladores del CFTR han aumentado el interés por pesquisar y monitorizar la función pulmonar antes del inicio de los síntomas para lograr un tratamiento adecuado y oportuno con una mejor calidad de vida. Existen numerosas formas de medir la función pulmonar según la edad, colaboración y recursos disponibles. En este artículo se resumen las pruebas clásicas y las más novedosas, como técnicas de imágenes, en la búsqueda de marcadores precoces de daño pulmonar, herramientas con los que cada centro de fibrosis quística debiera contar en la era de tratamientos moduladores del CFTR, que están cambiando el pronóstico de los pacientes con esta enfermedad.
Cystic fibrosis (CF) is an autosomal recessive inherited disease, caused by mutation of the gene encoding the CFTR protein (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), affects several organs, but lung disease is the first cause of morbidity and mortality. Diagnosis through neonatal screening (NNS) and new CFTR modulating treatments have increased interest in screening and monitoring lung function before the onset of symptoms to achieve adequate and timely treatment with a better quality of life. There are numerous ways to measure lung function based on age, collaboration, and available resources. This article summarizes the classic and the most innovative tests, which have emerged from imaging techniques in the search for early markers of lung damage, tools that each cystic fibrosis center should have in the era of CFTR modulating treatments, which are changing the prognosis of patients with this disease.
Subject(s)
Humans , Child, Preschool , Child , Adolescent , Respiratory Function Tests/methods , Cystic Fibrosis/physiopathology , Cystic Fibrosis/diagnostic imaging , Oscillometry , Plethysmography , Spirometry , Magnetic Resonance Imaging , Radiography, Thoracic , Tomography, X-Ray Computed , Respiratory System Agents/therapeutic use , Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator , Cystic Fibrosis/drug therapyABSTRACT
Cystic fibrosis (CF) is an autosomal recessive disease caused by mutations in the gene encoding the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). These mutations alter the synthesis, processing, function, or half-life of CFTR, the main chloride channel expressed in the apical membrane of epithelial cells in the airway, intestine, pancreas, and reproductive tract. Lung disease is the most critical manifestation of CF. It is characterized by airway obstruction, infection, and inflammation that lead to fatal tissue destruction, which causes most CF morbidity and mortality. This article reviews the pathophysiology of CF, recent animal models, and current treatment of CF.
Subject(s)
Airway Obstruction , Chloride Channels , Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator , Cystic Fibrosis , Epithelial Cells , Epithelial Sodium Channels , Half-Life , Inflammation , Intestines , Lung Diseases , Lung , Membranes , Models, Animal , Mortality , PancreasABSTRACT
Resumo: O presente artigo se propõe a discutir as muitas complexidades envolvidas na incorporação de novas tecnologias em saúde para doenças raras, tomando como foco central da discussão o caso da fibrose cística. Tal escolha acontece por ser essa uma doença rara, genética, autossômica recessiva, considerada a mais comum entre as doenças raras. Também por ser uma doença que tem se beneficiado imensamente dos investimentos em pesquisa no campo da biologia molecular, feitos principalmente nos Estados Unidos, mas também em grupos de pesquisa europeus que resultaram no registro e comercialização de quatro novos medicamentos. Esses novos fármacos atuam, pela primeira vez, no defeito básico da fibrose cística. Numa perspectiva que entende as doenças raras como um campo de pesquisa tecido entre muitos outros, o presente texto tenta problematizar, com base em uma perspectiva mais centrada nas pessoas com fibrose cística, a dualidade de testemunhar de longe a molecularizaçao da vida, o surgimento de medicamentos de última geração que interrompem, em nível molecular, a cascata de erros e portanto sintomas e evolução de sua doença. O texto busca trazer para o debate os vários elementos que atravessam a complexa realidade local dos pacientes brasileiros com fibrose cística, num contexto global de inovação tecnológica e de quebra de paradigma em seus tratamentos. Baseando-se no campo das doenças raras, passando pela apresentação da fibrose cística em tempos da medicina de precisão, aliado a discussões sobre biopolíticas num contexto de inovação em saúde e medicamentos de alto custo, o artigo tenta dar visibilidade aos desafios e possibilidades do tempo presente.
Abstract: The article proposes to discuss the many complexities involved in the incorporation of new health technologies for rare diseases, with a central focus on the case of cystic fibrosis. Cystic fibrosis was chosen because it is a autosomal recessive genetic disorder, considered the most common of the rare diseases. The disease has also benefited greatly from investments in research in the field of molecular biology, mainly in the United States, but also among European research groups, which resulted in the registration and marketing of four new drugs. These new drugs act for the first time on the basic defect in cystic fibrosis. From a perspective that views rare diseases as a field of research woven among many others, the article aims to problematize cystic fibrosis from a more person-centered approach, the duality of witnessing from afar the molecularization of life, the emergence of last-generation drugs that interrupt, at the molecular level, the cascade of errors and thus the symptoms and evolution of the disease. The article aims to bring various elements to the debate that traverse the complex local reality of Brazilian cystic fibrosis patients in a global context of technological innovation and with a break in the treatment paradigm. Based on the field of rare diseases, including the presentation of cystic fibrosis in the age of precision medicine, alongside discussions on biopolitics in a context of health innovation and high-cost drugs, the article aims to shed light on the current challenges and possibilities.
Resumen: El presente artículo se propone discutir las diversas complejidades implicadas en la incorporación de nuevas tecnologías en salud para enfermedades raras, centrando la discusión en el caso de la fibrosis quística. Tal elección se produce por ser esta una enfermedad rara, genética, autosómica recesiva, considerada la más común entre las enfermedades raras. También por ser una enfermedad que se ha beneficiado inmensamente de las inversiones en investigación en el campo de la biología molecular, realizadas no sólo en los Estados Unidos, sino también en grupos de investigación europeos que resultaron en el registro y comercialización de cuatro nuevos medicamentos. Estos nuevos fármacos actúan, por la primera vez, en el defecto básico de la fibrosis quística. Desde una perspectiva que entiende las enfermedades raras, como un campo de investigación tejido entre muchos otros, el presente texto intenta problematizar, a partir de una perspectiva más centrada en las personas con fibrosis quística, la dualidad de testimoniar de lejos la molecularización de la vida, el surgimiento de medicamentos de última generación que interrumpen, a nivel molecular, la cascada de errores y por tanto síntomas y evolución de su enfermedad. El texto busca presentar en el debate los diferentes elementos que atraviesan la compleja realidad local de los pacientes brasileños con fibrosis quística, en un contexto global de innovación tecnológica y de quiebra de paradigma en sus tratamientos. A partir del campo de las enfermedades raras, pasando por la presentación de la fibrosis quística en tiempos de la medicina de precisión, junto a discusiones sobre biopolíticas en un contexto de innovación en salud y medicamentos de alto coste, el artículo intenta dar visibilidad a los desafíos y posibilidades del tiempo presente.
Subject(s)
Humans , Cystic Fibrosis/therapy , Brazil , Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator , Rare Diseases/therapy , Precision MedicineABSTRACT
The Hospital of the Ribeirão Preto Medical School, University of São Paulo is one of the three screening centers in São Paulo State, Brazil, and has included a test for cystic fibrosis (CF) since February 6, 2010, by a court order. We evaluated the first five years of this CF-newborn screening program. The original immunoreactive trypsinogen (IRT)/IRT screening protocol was adopted in Brazil. A total of 173,571 newborns were screened, 1,922 (1.1%) of whom showed IRT1 ≥ 70ng/mL. Of these, 1,795 (93.4%) collected IRT2, with elevated results (IRT2 ≥ 70ng/mL) in 102 of them (5.2%). We identified a total of 26 CF cases during this period, including three CF cases that were not detected by the CF-newborn screening. The incidence of the disease among the screened babies was 1:6,675 newborns screened. Median age at the initial evaluation was 42 days, comparable to that of neonates screened with the IRT/DNA protocol. Almost all infants with CF already exhibited some manifestations of the disease during the neonatal period. The mutation most frequently detected in the CF cases was F508del. These findings suggest the early age at the beginning of treatment at our center was due to the effort of the persons involved in the program regarding an effective active search. Considering the false negative results of CF-newborn screening and the early onset of clinical manifestations of the disease in this study, pediatricians should be aware of the diagnosis of CF even in children with negative test.
O Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo é um dos três centros de triagem da fibrose cística (FC) no estado de São Paulo, tendo incluído esse teste desde 6 de fevereiro de 2010, a partir de uma liminar judicial. O estudo avalia os primeiros cinco anos desse programa de triagem neonatal da FC. O Brasil adota o protocolo de triagem original, com o tripsinogênio imunorreativo (IRT)/IRT. Foram triados um total de 173.571 recém-nascidos, dos quais 1.922 (1,1%) mostraram IRT ≥ 70ng/mL. Destes, 1.795 (93,4%) tiveram amostras coletadas para IRT2, com resultados elevados (IRT2 ≥ 70ng/mL) em 102 deles (5,2%). Identificamos um total de 26 casos de FC durante esse período, inclusive 3 casos de FC que não foram detectados com a triagem neonatal. A incidência da FC foi de 1 caso em cada 6.675 recém-nascidos triados. A idade mediana na avaliação inicial foi 42 dias, comparável à idade de recém-nascidos triados com o protocolo IRT/DNA. Quase todos os lactentes com FC já exibiam algumas manifestações da doença durante o período neonatal. A mutação mais comum nos casos de FC foi a F508del. Os resultados em nosso centro indicam que a idade precoce no início do tratamento foi devido aos esforços do programa na implementação de uma busca ativa eficaz. Considerando os resultados falsos-negativos no programa de triagem neonatal para FC e o início precoce das manifestações clínicas da doença neste estudo, os pediatras devem estar cientes da possibilidade de diagnóstico de FC, mesmo em crianças com teste negativo.
El Hospital das Clínicas de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, São Paulo Universidad es uno de los tres centros de cribado de fibrosis cística (FC) en el estado de São Paulo, incluyendo este test desde el 6 de febrero de 2010, debido a una medida cautelar judicial. El estudio evalúa los primeros cinco años de este programa de cribado neonatal de FC. Brasil adopta el protocolo de cribado original, con el tripsinógeno inmunorreactivo (TIR)/IRT. Se cribaron un total de 173.571 recién nacidos, de los cuales 1.922 (1,1%) mostraron IRT ≥ 70ng/mL. De estos, se obtuvieron 1.795 (93,4%) muestras recogidas para IRT2, con resultados elevados (IRT2 ≥ 70ng/mL) en 102 de ellos (5,2%). Identificamos un total de 26 casos de FC durante ese período, inclusive 3 casos de FC que no fueron detectados con el cribado neonatal. La incidencia de la FC fue de 1 caso por cada 6.675 recién-nacidos cribados. La edad media en la evaluación inicial fue 42 días, comparable a la edad de recién nacidos cribados con el protocolo IRT/DNA. Casi todos los lactantes con FC ya manifestaban algunos síntomas de la enfermedad durante el período neonatal. La mutación más común en los casos de FC era el F508del. Los resultados en nuestro centro indican que la edad precoz en el inicio del tratamiento se debía a los esfuerzos del programa en la implementación de una búsqueda activa eficaz. Considerando los resultados falsos-negativos en el programa de cribado neonatal para FC, y el inicio precoz de las manifestaciones clínicas de la enfermedad en este estudio, los pediatras deben ser conscientes de la posibilidad de diagnóstico de FC, incluso en niños con test negativo.