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1.
Rev. bras. cancerol ; 66(1)20200129.
Article in English | LILACS (Americas) | ID: biblio-1049323

ABSTRACT

Introduction: Three vanadium complexes with orotic and glutamic acids, in their anion forms, were prepared and their in vitro cytotoxicity toward human lung fibroblasts (MRC-5), human hepatocellular carcinoma (HepG2) and human colorectal adenocarcinoma (Caco-2) are reported. Objective: Describe the synthesis and characterization of new vanadium complexes with orotic and glutamic acids, and test its antitumor activity against HepG2 and Caco-2. Method: The complexes were formulated as VO (oro), VO (α-glu) and VO (γ-glu) based on chemical, thermogravimetric analyses and infrared spectra. Results: Resazurin assay demonstrates its cytotoxicity against the HepG2 and Caco-2 cell lines with the IC50 ranging from 7.90 to 44.56 µmol.L-1. The cytotoxicity profiles indicate that the tumoral lines show more activity than the cells MRC-5, with selectivity indexes ranging from 1.58 to 8.96. Conclusion: The three complexes had better in vitro activity than cisplatin for both normal and cancer cell lines. The IC50 values are two to six times better for the cancer cell ines and five to seven times better for the normal cell lines. This study indicates that the complexes obtained are promising candidates for antitumor drugs.


Introdução: Foram preparados três complexos de vanádio com ácidos orótico e glutâmico, em suas formas aniônicas, e foi testada sua citotoxicidade in vitro para fibroblastos pulmonares humanos (MRC-5), carcinoma hepatocelular humano (HepG2) e adenocarcinoma colorretal humano (Caco-2). Objetivo: Descrever a síntese e caracterização de novos complexos de vanádio com ácidos orótico e glutâmico e testar sua atividade antitumoral contra HepG2 e Caco-2. Método: Os complexos foram formulados como VO (oro), VO (α-glu) e VO (γ-glu) com base em análises químicas, termogravimétricas e espectros no infravermelho. Resultados: O ensaio de resazurina demonstrou sua citotoxicidade contra as linhagens celulares HepG2 e Caco-2 com o IC50 variando de 7,90 a 44,56 µmol.L-1. Os perfis de citotoxicidade indicam que as linhas tumorais apresentam maior atividade que as células MRC-5, com índices de seletividade variando de 1,58 a 8,96. Conclusão: Os três complexos tiveram melhor atividade in vitro do que a cisplatina, tanto para linhagens celulares normais como cancerosas. Os valores de IC50 são de duas a seis vezes melhores para as linhagens celulares cancerosas e de cinco a sete vezes melhores para as linhagens celulares normais. Este estudo indica que os complexos obtidos são promissores candidatos a fármacos antitumorais.


Introducción: Tres complejos de vanadio con ácidos orótico y glutámico, en sus formas aniónicas, fueram preparados. Su citotoxicidad in vitro hacia los fibroblastos pulmonares humanos (MRC-5), el carcinoma hepatocelular humano (HepG2) y el adenocarcinoma colorrectal humano (Caco-2) son reportados. Objetivo: Los principales objetivos de este trabajo son describir la síntesis y caracterización de nuevos complejos de vanadio con ácidos orótico y glutámico y probar su actividad antitumoral contra el HepG2 y el Caco-2. Método: Los complejos fueron formulados como VO (oro), VO (α-glu) y VO (γ-glu) basados en análisis químicos, termogravimétricos y espectros infrarrojos. El ensayo de resazurina demuestra su citotoxicidad contra las líneas celulares HepG2 y Caco-2 con el IC50 que van de 7,90 a 44,56 µmol.L-1. Los perfiles de citotoxicidad indican que las líneas tumorales presentan mayor actividad que los MRC-5, con índices de selectividad que van de 1,58 a 8,96. Conclusión: Los tres complejos tuvieron mejor actividad in vitro que el cisplatino, tanto para líneas celulares normales como para líneas celulares cancerosas. Los valores del IC50 son de dos a seis veces mejores para las líneas celulares de cáncer y de cinco a siete veces mejores para las líneas celulares normales. Este estudio indica que los complejos obtenidos son candidatos prometedores para fármacos antitumorales.


Subject(s)
Humans , Orotic Acid/pharmacology , Vanadium Compounds/pharmacology , Glutamic Acid/pharmacology , Cell Line, Tumor/drug effects , In Vitro Techniques , Drug Screening Assays, Antitumor , Colorectal Neoplasms/drug therapy , Adenocarcinoma/drug therapy , Carcinoma, Hepatocellular/drug therapy , Cancer-Associated Fibroblasts/drug effects , Lung Neoplasms/drug therapy , Antineoplastic Agents/pharmacology
2.
Rev. medica electron ; 41(2): 410-422, mar.-abr. 2019. tab, graf
Article in Spanish | LILACS (Americas), CUMED | ID: biblio-1004277

ABSTRACT

RESUMEN Introducción: las metástasis cerebrales cuando aparecen en el curso de un cáncer de pulmón reportan una precaria supervivencia al paciente, los tratamientos incluyen la cirugía o radiocirurgía. La radioterapia holocraneal constituye el estándar cuando los tratamientos locales no son posibles. Se han reportado respuestas del cerebro a la quimioterapia a un nivel comparable al de la enfermedad extra craneal, por lo que la terapia sistémica es una opción razonable para los pacientes sin síntomas neurológicos, o con síntomas relativamente controlados. Objetivo: evaluar la supervivencia de los pacientes según esquemas de tratamientos recibidos. Materiales y métodos: se realizó un estudio descriptivo y retrospectivo en pacientes con diagnóstico cito-histológico de cáncer de pulmón y metástasis cerebral, atendidos en la consulta externa del Centro Oncológico Provincial de Matanzas, en el período comprendido desde enero del 2013 a diciembre del 2016. Para obtener los datos de los tratamientos realizados, determinar fecha de fallecimiento o de última noticia del paciente se utilizaron las historias clínicas de los enfermos y las bases de datos del Servicio de Radioterapia del Centro. Resultados: el 86,5% de los pacientes recibieron tratamiento con quimioterapia de primera línea, el 76% radioterapia al cerebro y el 61,5% con nimotuzumab. Conclusiones: la aplicación de la quimioterapia, la radioterapia holocraneal y la inmunoterapia tuvieron un valor significativo, proporcionando un aumento de la supervivencia de los pacientes estudiados.


ABSTRACT Introduction: brain metastasis report a precarious survival when they appear during the course of a lung cancer. The treatments include surgery or radiosurgery. Whole brain radiotherapy is the standard treatment when the local ones are not possible. There are reports of brain answer to chemotherapy at the level of extra brain diseases; therefore, systemic therapy is a reasonable option for the patients without neurological symptoms, or with relatively controlled symptoms. Objective: to assess the patients´ survival according to the schemes of the received treatments. Materials and methods: a retrospective descriptive study was carried out in patients with cytohistological diagnosis of lung cancer and brain metastasis, who attended the external consultation of the Provincial Oncological Center of Matanzas in the period from January 2013 to December 2016. The clinical records and databases of the Radiotherapy Service of the Center were used to obtain the data of the treatments carried out, the patients' date of dead or of the last information about them. Results: 86.5 % of the patients received treatment with front-line chemotherapy, 76 % brain radiotherapy, and 61.5 % with Nimotuzumab. Conclusions: the application of chemotherapy, whole brain radiotherapy and immunotherapy achieved great improvement, increasing the survival of the studied patients.


Subject(s)
Humans , Lung Neoplasms/diagnosis , Lung Neoplasms/mortality , Lung Neoplasms/drug therapy , Lung Neoplasms/radiotherapy , Neoplasm Metastasis/diagnosis , Neoplasm Metastasis/drug therapy , Neoplasm Metastasis/radiotherapy , Epidemiology, Descriptive , Prospective Studies
3.
São Paulo; s.n; s.n; 2019. 113 p. ilus, tab, graf.
Thesis in Portuguese | LILACS (Americas) | ID: biblio-1015182

ABSTRACT

O câncer de pulmão é o tipo de câncer que apresenta o maior índice de mortalidade em todo o mundo. As alterações genéticas mais frequentes em câncer de pulmão são as mutações pontuais no oncogene que codifica a GTPase KRAS. Apesar destas mutações estarem diretamente ligadas à oncogênese, terapias que visam inibir diretamente a proteína Ras falharam em ensaios clínicos. Uma das propriedades mais importantes na oncogênese é a aquisição de capacidade metastática tumoral. Desta forma, o objetivo deste projeto é identificar alvos terapêuticos que inibam as metástases tumorais induzidas pelo oncogene KRAS no pulmão. Com base em relatos recentes mostrando que a forma oncogênica de KRAS promove, não só a iniciação tumoral, mas também promove a aquisição de um fenótipo metastático, a hipótese deste projeto é que (1) a capacidade mestastática tumoral induzida por KRAS no pulmão é potencializada pela quinase IKKß; e (2) que a inibição desta quinase reduzirá a capacidade invasiva celular e metastática tumoral. Esta hipótese foi formulada com base em estudos anteriores, os quais demonstraram que o principal substrato da IKKß, o fator de transcrição NF-κB, é ativado por KRAS em tumores pulmonares in situ de forma dependente da IKKß, que o NF-κB é capaz de promover metástase em diferentes modelos tumorais, e que a inibição da atividade da IKKß com um inibidor farmacológico em um modelo animal de câncer de pulmão induzido por KRAS, diminui o crescimento tumoral e a progressão tumoral para graus histológicos mais avançados. Nosso objetivo era avaliar se a inibição de IKKß é capaz de afetar a migração e invasão de células portadoras de mutação em KRAS in vitro e se a inibição de IKKß é capaz de afetar a capacidade metatática dessas células in vivo. Primeiramente, avaliamos a expressão de enzimas relacionadas ao fenótipo metastático, as metaloproteinases de matriz 2 e 9 (MMP-2 e MMP-9) e, também uma molécula intimamente relacionada ao processo de adesão mediado por integrinas, FAK (quinase de adesão focal), frente a inibição de IKKß através de um inibidor farmacológico altamente especifico (Composto A) e frente a inibição genética de IKKß por interferência de RNA (siRNA) em células A549 e H358. Avaliamos também a atividade das MMPs frente inibição genética de KRAS (siKRAS) e IKKß (siIKKß) e vimos que IKKß parece modular a expressão ou atividade de MMP-9 e reduz a expressão de FAK. Já a expressão de MMP-2 não apresentou alteração. Posteriormente avaliamos migração na célula A549 e invasão nas células A549 e H358 com inibição de IKKß, por ensaios Transwell, e observamos uma redução da migração e invasão celular in vitro. Em seguida, fomos gerar linhagens celulares paraa expressar luciferase, as linhagens A549 pLUC e H358 pLUC. Os clones A549 pLUC B4 e H358 pLUC F1 com inibição de KRAS e IKKß por interferência de RNA, foram injetados pela veia da cauda nesses camundongos e as metástases foram monitoradas por imageamento in vivo. Houve metástases em 20% dos animais com siIKKß na região anatômica da boca. Os animais que receberam siControle e siKRAS não apresentaram nenhuma metástase visível no equipamento, mas foi observado micrometástases nas análises histológicas dos pulmões. O resultado do experimento de metástase in vivo é inesperado, não só pelo fato de ocorrer no grupo experimental siIKKß, mas também pelo local anatômico do tumor, sendo necessária uma maior investigação do papel de IKKß nesse processo, podendo ser um resultado aleatório. Quando avaliamos em conjunto, nossos resultados sugerem que a quinase IKKß desempenha um papel importante no fenótipo migratório e invasivo de células pulmonares portadoras de KRAS oncogênica, contribuindo para a capacidade metastática


Lung cancer is the leading cause of cancer deaths worldwide. The most frequent genetic changes found in lung cancer are driver mutations in the KRAS proto-oncogene. Even though KRAS mutations have been causally linked to the oncogenic process, therapies targeted to oncogenic RAS have failed in clinical trials. One of the main characteristics in oncogenesis is the ability of tumors to acquire metastatic capability. The objective of this project is to identify therapeutic targets that reduce KRASinduced lung cancer metastasis. Based on previous reports that oncogenic KRAS, drives not only tumor initiation, but also promotes a metastatic phenotype, the hypothesis of this project is that (1) the acquisition of metastatic ability induced by KRAS in the lung is potentiated by the IKK kinase; and (2) that IKKß inhibition will reduce KRAS-induced cell invasive properties and KRAS-induced tumor metastasis. This hypothesis has been formulated on the basis of previous studies showing that the main IKKß substrate, the transcription factor NF-κB, is activated by KRAS in lung tumors in situ in an IKKß-dependent manner, that NF-κB is known to promote metastasis in different tumor models, and that pharmacological IKKß inhibition in a KRAS-induced lung cancer mouse model reduces tumor growth and progression to higher histological tumor grades. Our goal was evaluate how inhibition of IKKß affects migration and invasion of KRAS-positive lung cells in vitro and whether inhibition of IKKß is capable of affecting the metatactic capacity of these cells in vivo. First, we evaluated the expression of enzymes involved in the metastatic phenotype, matrix metalloproteinases 2 and 9 (MMP-2 and MMP-9) and also a molecule involved in the integrinmediated adhesion, FAK (focal adhesion kinase), we targeted IKKß by a highly specific IKK inhibitor (Compound A) or with RNA interference in A549 and H358 cells. We also used colorimetric Matrix Biotrak Activity Assay System to measure the activity of MMPs with RNA interference for KRAS (siKRAS) and IKKß (IKKß) and we have seen that IKKß appears to modulate the expression or activity of MMP-9 and decreases the expression of FAK. The expression of MMP-2 did not change. Then we evaluated migration in A549 cell and invasion in A549 and H358 cells with inhibition of IKK by RNA interference or with Compound A treatment in Transwell assays, and observed a significantly reduced cell migration and invasion in vitro. We then generated cell lines to express luciferase, the A549 pLUC and H358 pLUC lines. A549 pLUC B4 and H358 pLUC F1 cells with RNA interference for KRAS and IKKß were injected in the tail vein in nude (balb/c) mice and metastases were monitored by in vivo imaging. There were metastases in 20% of IKKß animals in the anatomical region of the mouth. Animals that received siControl and siKRAS had no visible metastasis in the live imaging, but micrometastases were observed in the histological analyzes of the lungs. The result of this experiment is unexpected, not only due to the fact that it occurs in the IKKß experimental group, but also due to the anatomical site of the tumor, and a further investigation of the role of IKKß in this process, can be a random result. When evaluated together, our results suggest that the IKKß kinase plays an important role in the migratory and invasive phenotype of in KRAS positive lung cancer cells, contributing to metastatic capacity


Subject(s)
Animals , Male , Female , Mice , I-kappa B Kinase/analysis , Lung Neoplasms/drug therapy , Neoplasm Metastasis , In Vitro Techniques , Blotting, Western/instrumentation , ras Proteins/classification , Protein Kinase Inhibitors
6.
Rev. bras. cancerol ; 64(1): 55-60, Jan/Fev/Mar 2018.
Article in Portuguese | LILACS (Americas) | ID: biblio-969149

ABSTRACT

Introdução: O advento de terapias-alvo antirreceptor do fator de crescimento epidérmico (anti-EGFR) impactou na sobrevida dos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado e portadores de mutação no EGFR, que são tratados no Sistema Único de Saúde Brasileiro (SUS). Objetivo: Estimar o impacto da falta de acesso a terapias anti-EGFR na sobrevida livre de progressão (SLP) desses pacientes. Método: Por meio da base de dados do Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva e de estudos que descrevem a prevalência de mutação em EGFR na população brasileira, foi estimado o número de pacientes com adenocarcinoma de pulmão avançado, portadores de mutação EGFR, candidatos à terapia-alvo no ano de 2017. Para a estimativa de efetividade, quatro diferentes esquemas de tratamentos foram considerados: quimioterapia, erlotinib, afatinib e gefitinib. O número de pacientes livres de progressão de doença, após dois anos, foi estimado com base nos resultados para SLP em ensaios clínicos randomizados. Resultados: Foram estimados 1.735 pacientes com adenocarcinoma de pulmão metastático portadores de mutações ativadoras de EGFR no Brasil para o ano de 2017. Projetou-se que, caso fossem tratados com quimioterapia, apenas 71 estariam livres de progressão após 24 meses do início do tratamento. Em contrapartida, com o uso de inibidores de tirosina-quinase anti-EGFR, a expectativa seria de 312 pacientes livres de doença para erlotinib, 377 para gefitinib e 388 para afatinib. Conclusão: Apesar de recomendadas internacionalmente, as terapias anti-EGFR não são disponibilizadas no SUS, sendo oferecida aos pacientes apenas a quimioterapia. Isso problematiza a situação de falta de acesso no âmbito do SUS e embasa, localmente, a discussão acerca da incorporação dessas terapias no âmbito público.


Introduction: The advent of targeted anti-epidermal growth factor receptor (anti-EGFR) therapies have improved survival in patients with metastatic non-small cell lung cancer that carry the EGFR mutation, including those treated via the Brazilian Sistema Único de Saúde (SUS, Unified Health Care System). Objective: To estimate the impact that lack of access to anti-EGFR therapies has on progression-free survival (PFS) among such patients. Method: On the basis of epidemiologic data obtained from the José Alencar Gomes da Silva National Cancer Institute and from studies reporting the prevalence of the EGFR mutation in the Brazilian population, we estimated the number of patients with advanced lung adenocarcinoma and the EGFR mutation who were candidates for targeted therapy in 2017. To estimate effectiveness, we evaluated four different treatments: chemotherapy, erlotinib, afatinib, and gefitinib. The number of patients with PFS after 2 years of follow-up was estimated on the basis of the results of randomized clinical trials. Results: We evaluated 1,735 patients with EGFR mutation-positive metastatic lung adenocarcinoma in Brazil in 2017. We estimated that, if treated with chemotherapy, only 71 of those patients would be free of progression after 24 months. In contrast, if all of the patients were treated with anti-EGFR tyrosine kinase inhibitors, the expectation was that PFS would be achieved in 312 patients for erlotinib, 377 for gefitinib, and 388 for afatinib. Conclusion: Although recommended by international guidelines, anti-EGFR therapies are not available via the SUS, which offers only chemotherapy. This complicates the problem of lack of access in the SUS and promotes local discussion in the public sphere about the incorporation of these therapies.


Introducción: El advenimiento de terapias objetivo anti receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) impactó en la supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado y portadores de mutación en el EGFR, que son tratados en el sistema único de salud brasileño (SUS). Objetivo: Estimar el impacto de la falta de acceso a terapias anti-EGFR en la sobrevida libre de progresión (SLP) de esos pacientes. Método:A través de la base de datos del Instituto Nacional de Cáncer José Alencar Gomes da Silva y de estudios que describen la prevalencia de mutación de EGFR en la población brasileña, se estima el número de pacientes con adenocarcinoma de pulmón avanzado portadores de mutación EGFR candidatos a la terapia objetivo en el año de Para la estimación de efectividad, cuatro diferentes esquemas de tratamientos fueron considerados: quimioterapia, erlotinib, afatinib y gefitinib. El número de pacientes libres de progresión de la enfermedad después de dos años se calculó sobre la base de los resultados para SLP en los ensayos clínicos aleatorizados. Resultados: Se estimó 1.735 pacientes con adenocarcinoma de pulmón metastático, portadores de mutaciones activadoras de EGFR en Brasil para el año 2017. Se proyectó que si se tratar con quimioterapia sólo 81 estarían libres de progresión después de 24 meses. En contrapartida, con el uso de inhibidores de tirosina quinasa anti-EGFR, la expectativa sería de 312 pacientes libres de enfermedad para erlotinib, 377 para gefitinib y 388 para afatinib. Conclusión: A pesar de ser recomendadas internacionalmente, las terapias anti-EGFR no están disponibles en el SUS, siendo ofrecido a los pacientes sólo quimioterapia. Esto problematiza claramente la situación de falta de acceso en el ámbito del SUS y basan, localmente, la discusión sobre la incorporación de estas terapias en el ámbito público.


Subject(s)
Humans , Male , Female , ErbB Receptors , Survival Analysis , Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/drug therapy , Protein Kinase Inhibitors , Lung Neoplasms/drug therapy , Unified Health System , Brazil , Erlotinib Hydrochloride , Access to Essential Medicines and Health Technologies
7.
Braz. J. Pharm. Sci. (Online) ; 54(1): e17396, 2018. tab, graf
Article in English | LILACS (Americas) | ID: biblio-951903

ABSTRACT

Abstract The purpose of our study was to divulge the antiproliferative effect of an ethanolic extract of Algerian propolis (EEP) in the human lung adenocarcinoma cell line (A549) and reveal the chemopreventive role against benzo(a)pyrene-induced lung carcinogenesis in albino Wistar rats. Cytotoxicity of EEP was evaluated using the MTT assay and cell adhesion in A549 cells. Moreover, rats were given 25 mg/kg of propolis for 5 days before induction of experimental lung cancer by a single intraperitoneal dose of 200 mg/kg benzo(a)pyrene. Body weight, lung weight, lipid peroxidation, marker enzymes, and enzymatic and non-enzymatic antioxidants were estimated. The EEP demonstrated an inhibitory effect on proliferation of A549 at 24 and 72 hours in a dose-dependent manner and blocked adhesion of the cells by fibrinogen. Moreover, EEP reduced the oxidative stress generated by benzo(a)pyrene. The pre-treatment showed that enzymatic and non-enzymatic antioxidants increased and lipid peroxidation decreased. A histological analysis further supported these findings and showed a decrease in the number of side effects. These results are particularly important for both clinical applications of propolis and the possibility for its use as a potential chemotherapeutic agent.


Subject(s)
Animals , Rats , Propolis/adverse effects , Chemoprevention/instrumentation , Lung Neoplasms/drug therapy , Antioxidants , Benzo(a)pyrene/classification , Oxidative Stress
8.
São Paulo; s.n; s.n; 2018. 133 p. graf, tab.
Thesis in Portuguese | LILACS (Americas) | ID: biblio-999085

ABSTRACT

As alterações genéticas mais frequentes em câncer de pulmão são mutações pontuais que ativam o oncogene KRAS. Embora estas mutações estejam causalmente relacionadas à oncogênese, até hoje diferentes abordagens para inibir as proteínas RAS diretamente não obtiveram sucesso. Portanto, para que melhores alvos terapêuticos para o câncer de pulmão se tornem disponíveis é necessário identificar os mecanismos moleculares ativados por KRAS que estão diretamente envolvidos com a aquisição de propriedades malignas importantes, como o desenvolvimento e a manutenção de um fenótipo tronco-tumoral pelas células iniciadoras de tumor (CITs). CITs, também conhecidas como células tronco-tumorais, são definidas como uma subpopulação de células tumorais capazes de se autorrenovar, iniciar a formação de tumores e sustentar o crescimento tumoral. O desenvolvimento de estratégias terapêuticas dirigidas a estas células é imprescindível para melhorar a eficácia da terapia antitumoral. Uma vez que KRAS está associada a manutenção de um fenótipo tronco-tumoral e ativa o fator de transcrição NF-kB através da quinase IKKß para promover a tumorigênese pulmonar, nós hipotetizamos que a quinase IKKß contribui para o fenótipo tronco-tumoral induzido por KRAS em câncer de pulmão. Nós utilizamos ensaios de formação de tumoresferas para enriquecer e avaliar a função de CITs das linhagens pulmonares positivas para KRAS A549 e H358. As células A549 e H358 formaram tumoresferas em cultura de baixa aderência e, quando comparadas às células derivadas da cultura aderente, as células oriundas da cultura de tumoresferas apresentaram maior crescimento clonogênico, maior expressão de genes associados ao fenótipo tronco por qPCR e maior atividade da quinase IKKß. A inibição da atividade de IKKß através de um inibidor farmacológico altamente específico (Composto A) diminuiu levemente a proliferação de células A549 e H358, sem resultar em morte celular significativa. Entretanto, a inibição da atividade ou da expressão de IKKß por interferência de RNA reduziu a expressão de genes associados ao fenótipo tronco e diminuiu a formação de tumoresferas. A inibição da expressão de IKKß em células A549 reduziu também a capacidade de autorrenovação de CITs. Estes resultados sugerem que IKKß desempenha um papel importante na manutenção do fenótipo tronco-tumoral de CITs pulmonares induzidas por KRAS. Em seguida, nós demonstramos que a inibição da atividade de IKKß afetou preferencialmente a proliferação celular e o crescimento clonogênico de células oriundas da cultura de tumoresfera, sugerindo que IKKß desempenha um papel mais importante em CITs do que em células derivadas da cultura aderente. A análise por citometria de fluxo identificou que células derivadas da cultura de tumoresfera apresentam um enriquecimento para células CD24+ na linhagem A549 e células CD44+ na linhagem H358, sugerindo que estes possam ser marcadores promissores para purificação de CITs nestas linhagens. Adicionalmente, demonstramos, por ensaios de wound-healing de células A549 e H358, que a inibição da atividade de IKKß reduziu a migração celular, uma outra uma propriedade aumentada em CITs. Além disso, mostramos que a atividade da quinase IKKß em células A549 e H358 não depende das vias da MAPK ou PI3K/Akt. Interessantemente, a inibição combinada de IKK (um efetor downstream de KRAS) e de EGFR/ERRB2 (reguladores upstream de KRAS que ativam as vias MAPK e PI3K/Akt) reduziu de forma aditiva a formação de tumoresferas, proliferação e migração celular. Quando avaliados em conjunto, nossos resultados sugerem que a quinase IKKß desempenha um papel importante na biologia de CITs pulmonares portadoras de KRAS oncogênica e que a inibição desta quinase sozinha ou em combinação com a inibição de outras vias pode representar uma estratégia terapêutica promissora a ser explorada para reduzir a recidiva e metástase no câncer de pulmão induzido por KRAS


The most frequent genetic alterations in lung cancer are point mutations that activate the KRAS oncogene. Although these mutations are causally related to oncogenesis, different approaches to inhibit RAS proteins directly have not been successful to date. Therefore, for better therapeutic targets for lung cancer to become available, it is necessary to identify the molecular mechanisms activated by KRAS that are directly involved with important malignant features, such as the development and maintenance of a cancer stem-like phenotype by the tumour-initiating cells (TICs). TICs, also known as cancer stem cells, are defined as a subpopulation of tumour cells able to self-renew, promote tumour initiation, and sustain tumour growth. The development of therapeutic strategies to target these cells is imperative to improve the efficacy of antitumor therapy. Since KRAS is associated with the maintenance of a cancer stem-like phenotype and activates the transcription factor NF-kB through the IKKß kinase to promote lung tumourigenesis, we hypothesised that IKKß kinase contributes to the cancer stem-like phenotype induced by KRAS in lung cancer. We used tumoursphere formation assays to enrich and evaluate the function of TICs of KRAS-mutant cell lines A549 and H358. A549 and H358 cells formed tumourspheres in low adhesion culture and, when compared to cells grown in adherent culture, sphere-derived cells displayed increased clonogenic growth, higher expression of stemness genes by qPCR, and increased IKKß kinase activity . Inhibition of IKKß activity through a highly specific pharmacological inhibitor (Compound A) slightly decreased proliferation of A549 and H358 cells without inducing significant cell death. On the other hand, inhibition of IKKß activity or expression by RNA interference reduced the expression of stemness genes and decreased tumoursphere formation. Inhibition of IKKß expression in A549 cells also reduced TICs self-renewal . These results suggest that IKKß plays an important role in maintaining the cancer stem-like phenotype of KRAS-driven lung TICs. Next, we demonstrated that IKKß inhibition preferentially reduced cell proliferation and clonogenic growth of sphere-derived cells, suggesting that IKKß plays a more important role in TICs than in adherent culture-derived cells. Flow cytometry analysis identified that sphere-derived cells display an enrichment for the surface marker CD24 in A549 cells and CD44 in H358 cells, indicating that these could be promising markers for the purification of TICs in these cell lines. Furthermore, we have shown by wound-healing assays of A549 and H358 cells that IKKß inhibition reduced cell migration , another feature increased in TICs. In addition, we have shown that IKKß activity in A549 and H358 cells does not depend on the MAPK or PI3K/Akt pathways. Interestingly, combined inhibition of IKKß (a downstream effector of KRAS) and EGFR/ERBB2 (upstream regulators of KRAS that activate the MAPK and PI3K/Akt pathways) additively reduced tumoursphere formation, cell proliferation and migration. Taken together, our results suggest that IKKß kinase plays an important role in the biology of KRAS-driven lung TICs, and that inhibition of this kinase alone or in combination with inhibition of other signalling pathways may represent a promising therapeutic strategy to be explored in order to reduce tumour recurrence and metastasis in KRAS-driven lung cancer


Subject(s)
Genes, ras , I-kappa B Kinase/analysis , Lung Neoplasms/diagnosis , Lung Neoplasms/drug therapy
9.
Rio de Janeiro; s.n; 2018. 114 p.
Thesis in Portuguese | LILACS (Americas), BDENF | ID: biblio-967175

ABSTRACT

As pessoas com câncer e seus familiares são vulneráveis aos danos e agravos à saúde, gerando dificuldades, sofrimento durante todo o processo, da descoberta do diagnóstico ao tratamento, o que remete à necessidade de atenção, promoção da saúde e acompanhamento ao longo de todo o processo. Nessa perspectiva, surgiram as seguintes questões norteadoras: Qual o entendimento do paciente com câncer de pulmão em tratamento quimioterápico sobre o seu processo de adoecimento e cuidado? De que maneira os pacientes com câncer de pulmão em tratamento quimioterápico enfrentam o adoecimento? Para tanto, os objetivos são: Identificar nas narrativas de vida dos pacientes com câncer de pulmão em tratamento quimioterápico o entendimento sobre promoção da saúde, processo de adoecimento e cuidado; discutir as ações de enfrentamento do adoecimento por estes pacientes e as adequações ao novo modo de vida. Estudo qualitativo, descritivo, guiado pelo método narrativa de vida, desenvolvido em uma clínica de oncologia no Rio de Janeiro, de fevereiro a junho de 2017, com 20 pacientes com câncer de pulmão em tratamento quimioterápico. A técnica de produção de dados foi a entrevista, gravada em aparelho de MP4 e transcrita na íntegra. Após a transcrição das entrevistas e organização dos dados, o processo analítico empregado foi a análise temática, originando duas categorias: as etapas do adoecimento e cuidado de enfermagem, e o enfrentamento do adoecer; e as adaptações à nova condição de vida. A partir das narrativas de vida, foi possível identificar que os modos como entendem o processo de adoecimento e cuidado estão diretamente ligados à descoberta da doença, os sinais e sintomas, como tosse, fadiga incluindo os exames e a terapêutica realizada. No contexto do enfrentamento, vários sentimentos e reações como o estresse, depressão, desânimo, sensação de desalento, raiva, ansiedade e irritabilidade foram identificados. Mas a religiosidade, a fé, o auxílio da família e a vontade de continuar a viver foram destacados como aspectos de proteção. Além disso, percebe-se nas narrativas que os fatores protetores contribuíram de forma essencial, criando alternativas e instrumentos de adaptações capazes de oferecer à pessoa com câncer de pulmão em tratamento quimioterápico melhores condições de vida, como manter suas atividades laborais, culturais e sociais. Isso se dá com ações de promoção da saúde que, direcionadas para uma avaliação dos fatores psicológicos, incluindo a autoestima e a automotivação do paciente, contribuem para a previsão do comportamento de saúde que se quer alcançar. Conclui-se que o método de narrativa de vida foi capaz de levantar as características individuais, as experiências vividas e os comportamentos específicos na perspectiva do paciente, ressaltando as ações promotoras da saúde que, por meio da consulta de enfermagem, foram implementadas desde o início da quimioterapia e durante todo o processo de tratamento de modo potencial e favorável para que não ocorressem intercorrências previstas. Assim, entender o modo como este processo é concebido pelos sujeitos por meio das narrativas de vida merece atenção e outros estudos.


People with cancer and their families are vulnerable to health grievances, resulting in difficulties and suffering throughout the process, from the discovery of the diagnosis to treatment, which refers to the need for attention, health promotion and follow-up throughout the entire process. From this perspective the following guiding questions emerged: What is the understanding of the patient with lung cancer, in chemotherapy treatment about their process of falling ill and being cared for? How do patients with lung cancer undergoing chemotherapy cope with their illness? To that end, the objectives are: To identify, in the life narratives of patients with lung cancer in chemotherapy, their understanding about health promotion and the process of illness and care; to discuss the coping actions of these patients and their adjustment to the new life condition. A qualitative, descriptive study, guided by the narrative of life research method, conducted at an oncology clinic in Rio de Janeiro, from February to June 2017, with 20 lung cancer patients undergoing chemotherapy. The data production technique was the interview, recorded in an MP4 device and transcribed in full. After interviews were transcribed and data organized, the analytical process employed was the thematic analysis giving rise to two categories: the stages of the illness and the nursing care; and coping with the illness and the adjustments to the new life condition. From the life narratives, it was possible to identify that the ways in which they understand the process of illness and care are directly related to the discovery of the disease, the signs and symptoms, such as cough, fatigue, including the exams and the therapy performed. In the context of coping , various feelings and reactions such as stress, depression, despondency, discouragement, anger, anxiety, irritability were identified. But religiosity, faith, family support, and the will to continue living were highlighted as aspects of protection. In addition, it can be seen in the narratives that the protective factors contributed in an essential way creating alternatives and instruments of adjustment capable of offering the chemotherapy lung cancer patient better living conditions, such as maintaining their work, cultural and social activities. This is done through actions of health promotion directed to an evaluation of the psychological factors, including patient self-esteem and self-motivation, thus contributing to the prediction of the health behavior that one wants to achieve. It is concluded that the life narrative method was able to raise individual characteristics, lived experiences and specific behaviors from the perspective of the patient, highlighting the health promoting actions, which were implemented through the nursing consultation since the onset of chemotherapy and throughout the treatment process in a potential and favorable way so that no predicted intercurrences occurred. Thus, understanding how this process is conceived by the subjects through life narratives which warrants attention and deserves greater study.


Subject(s)
Humans , Male , Female , Adult , Middle Aged , Aged , Aged, 80 and over , Self Care , Chronic Disease/nursing , Drug Therapy , Health Promotion , Lung Neoplasms/nursing , Lung Neoplasms/drug therapy , Nursing Care
10.
Yonsei Medical Journal ; : 202-210, 2018.
Article in English | WPRIM (Western Pacific) | ID: wprim-713102

ABSTRACT

PURPOSE: Previous retrospective studies suggest that anaplastic lymphoma kinase (ALK) mutation-positive (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) patients are sensitive to pemetrexed. To determine its efficacy, we retrospectively evaluated clinical outcomes of pemetrexed-based chemotherapy in patients with ALK+ NSCLC. MATERIALS AND METHODS: We identified 126 patients with advanced, ALK+ NSCLC who received first-line cytotoxic chemotherapy. We compared response, progression-free survival (PFS), and overall survival (OS) rates according to chemotherapy regimens. Furthermore, we evaluated intracranial time to tumor progression (TTP) and proportion of ALK+ cells as prognostic factors. RESULTS: Forty-eight patients received pemetrexed-based chemotherapy, while 78 received other regimens as first-line treatment. The pemetrexed-based chemotherapy group showed superior overall response (44.7% vs. 14.3%, p < 0.001) and disease control (85.1% vs. 62.3%, p=0.008) rates. The pemetrexed-based chemotherapy group also exhibited longer PFS (6.6 months vs. 3.8 months, p < 0.001); OS rates were not significantly different. The lack of exposure to second-generation ALK inhibitors and intracranial metastasis on initial diagnosis were independent negative prognostic factors of OS. Intracranial TTP was similar between the treatment groups (32.7 months vs. 35.7 months, p=0.733). Patients who harbored a greater number of ALK+ tumor cells (≥70%) showed prolonged OS on univariate analysis (not reached vs. 44.8 months, p=0.041), but not on multivariate analysis (hazard ratio: 0.19, 95% confidence interval: 0.03–1.42; p=0.106). CONCLUSION: Pemetrexed-based regimens may prolong PFS in patients with ALK+ NSCLC as a first-line treatment, but are not associated with prolonged OS. Exposure to second-generation ALK inhibitors may improve OS rates in patients with ALK+ NSCLC.


Subject(s)
Adult , Aged , Antineoplastic Agents/therapeutic use , Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/drug therapy , Disease-Free Survival , Female , Humans , Lung Neoplasms/drug therapy , Male , Middle Aged , Mutation , Pemetrexed/therapeutic use , Receptor Protein-Tyrosine Kinases/genetics , Retrospective Studies , Survival Rate , Treatment Outcome
11.
Autops. Case Rep ; 7(1): 37-41, Jan.-Mar. 2017. ilus
Article in English | LILACS (Americas) | ID: biblio-905131

ABSTRACT

Small cell lung carcinoma (SCLC) is an uncommon tumor characterized by an aggressive behavior with early metastasis, usually to the contralateral lung, liver, brain, and bones. There are only five cases of this particular tumor metastasizing to the oral cavity described in the English literature. We present the case of metastatic SCLC in the mandible with radiographic findings resembling a residual cyst. A 66-year-old man with previous diagnosis and treatment for a SCLC was referred to the Stomatology Department with a history of persistent pain in the mandible 1 year after the inferior right pre-molar tooth extraction. The radiographic exam showed a well-delimited radiolucent area on that extracted tooth's region resembling a residual cyst. Biopsy was performed yielding the diagnosis of metastatic SCLC. The patient was referred to the clinical oncologist for chemotherapy. Although uncommon, this tumor should be included in the differential diagnosis of jawbone lesions, particularly when the patient presents a previous diagnosis of SCLC.


Subject(s)
Humans , Male , Aged , Carcinoma, Small Cell/diagnostic imaging , Lung Neoplasms/drug therapy , Cysts/etiology , Diagnosis, Differential , Mandible/pathology , Pain/etiology
12.
Santiago; Chile. Ministerio de Salud; 2017. ilus, tab.
Monography in Spanish | LILACS (Americas), BRISA | ID: biblio-882743

ABSTRACT

INTRODUCCIÓN: El cáncer de pulmón corresponde a tumores malignos que se originan en las vías aéreas o del parénquima pulmonar. En el año 2013 se estableció el diagnóstico de cáncer pulmonar en Estados Unidos (EEUU) a más de 225.000 individuos, y más de 150.000 individuos fallecieron por la enfermedad. La neoplasia es rara antes de los 40 años y las cifras aumentan hasta llegar a los 80 años, límite después del cual vuelve a disminuir. La probabilidad de padecer cáncer de pulmón durante la vida es de 8% en varones y 6% aproximadamente en mujeres. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALISADAS: Nivolumab, Pembrolizumab. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Pembrolizumab 1ª línea: -Pembrolizumab disminuye la mortalidad en comparación con quimioterapia. -Pembrolizumab disminuye los efectos adversos en comparación con quimioterapia. Pembrolizumab 2ª línea: -Pembrolizumab disminuye la mortalidad en comparación con quimioterapia. -Pembrolizumab disminuye los efectos adversos en comparación con quimioterapia. Nivolumab 2ª línea: -Nivolumab disminuye la mortalidad. -Nivolumab disminuye los efectos adversos. EVALUACIÓN ECONÓMICA: Tanto Nivolumab como Pembrolizumab son costosos y se asocian a una ganancia mayor de AVAC en comparación al tratamiento estándar, resultando en una razón incremental de costo efectividad mayor al sugerido en Chile de 1 PIB per cápita. Esto se explica principalmente por el costo total esperado del tratamiento por paciente que a su vez está determinado por el alto precio de las intervenciones comparadas con el tratamiento estándar. Tal y como muestra la experiencia internacional de cobertura financiera en estas intervenciones, la implementación de una estrategia de descuentos o acuerdos de riesgo compartido, favorece el perfil de costo efectividad de las alternativas de tratamiento. El impacto presupuestario para el primer año de cobertura financiera para Pembrolizumab primera línea es de MM$ 12.844, Pembrolizumab segunda línea MM$3.449 y para Nivolumab MM$11.494. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera no favorable, dado el impacto en las redes asistenciales, de acuerdo a lo establecido en el Título III, de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo Ministerio.


Subject(s)
Humans , Antibodies, Monoclonal/therapeutic use , Immunoglobulin G/therapeutic use , Lung Neoplasms/drug therapy , Health Evaluation/economics , Technology Assessment, Biomedical/economics
13.
Braz. j. med. biol. res ; 50(11): e6455, 2017. tab, graf
Article in English | LILACS (Americas) | ID: biblio-888957

ABSTRACT

Series of novel coumarin derivatives [I (a-d) and II (a-d)] were successfully synthesized and their structures were determined based on infrared 1H-nuclear magnetic resonance (NMR), HRMS, and single crystal X-ray crystallography. Additionally, the new synthesized compounds were evaluated to identify the molecular characteristics that contribute to their cytotoxicity, which was tested against SK-LU-1, SPC-A-1 and 95D human lung cancer cell lines, using the MTT assay. The results of this study showed that compounds Ic, Id, IIc, and IId exhibited an efficient percentage of inhibition of cell proliferation.


Subject(s)
Humans , Antineoplastic Agents/pharmacology , Coumarins/pharmacology , Lung Neoplasms/drug therapy , Antineoplastic Agents/chemical synthesis , Antineoplastic Agents/chemistry , Cell Line, Tumor , Cell Proliferation/drug effects , Coloring Agents , Coumarins/chemical synthesis , Coumarins/chemistry , Crystallography, X-Ray/methods , Drug Screening Assays, Antitumor , Lung Neoplasms/pathology , Magnetic Resonance Spectroscopy/methods , Reference Values , Reproducibility of Results , Tetrazolium Salts , Thiazoles
14.
Yonsei Medical Journal ; : 9-18, 2017.
Article in English | WPRIM (Western Pacific) | ID: wprim-222311

ABSTRACT

PURPOSE: Rearrangement of the proto-oncogene rearranged during transfection (RET) has been newly identified potential driver mutation in lung adenocarcinoma. Clinically available tyrosine kinase inhibitors (TKIs) target RET kinase activity, which suggests that patients with RET fusion genes may be treatable with a kinase inhibitor. Nevertheless, the mechanisms of resistance to these agents remain largely unknown. Thus, the present study aimed to determine whether epidermal growth factor (EGF) and hepatocyte growth factor (HGF) trigger RET inhibitor resistance in LC-2/ad cells with CCDC6-RET fusion genes. MATERIALS AND METHODS: The effects of EGF and HGF on the susceptibility of a CCDC6-RET lung cancer cell line to RET inhibitors (sunitinib, E7080, vandetanib, and sorafenib) were examined. RESULTS: CCDC6-RET lung cancer cells were highly sensitive to RET inhibitors. EGF activated epidermal growth factor receptor (EGFR) and triggered resistance to sunitinib, E7080, vandetanib, and sorafenib by transducing bypass survival signaling through ERK and AKT. Reversible EGFR-TKI (gefitinib) resensitized cancer cells to RET inhibitors, even in the presence of EGF. Endothelial cells, which are known to produce EGF, decreased the sensitivity of CCDC6-RET lung cancer cells to RET inhibitors, an effect that was inhibited by EGFR small interfering RNA (siRNA), anti-EGFR antibody (cetuximab), and EGFR-TKI (Iressa). HGF had relatively little effect on the sensitivity to RET inhibitors. CONCLUSION: EGF could trigger resistance to RET inhibition in CCDC6-RET lung cancer cells, and endothelial cells may confer resistance to RET inhibitors by EGF. E7080 and other RET inhibitors may provide therapeutic benefits in the treatment of RET-positive lung cancer patients.


Subject(s)
Adenocarcinoma/drug therapy , Cell Line, Tumor , Cetuximab/pharmacology , Drug Resistance, Neoplasm/drug effects , Epidermal Growth Factor/metabolism , Gene Rearrangement , Hepatocyte Growth Factor/pharmacology , Humans , Indoles/pharmacology , Lung Neoplasms/drug therapy , MAP Kinase Signaling System , Mutation , Niacinamide/analogs & derivatives , Phenylurea Compounds/pharmacology , Piperidines/pharmacology , Protein Kinase Inhibitors/therapeutic use , Proto-Oncogene Proteins c-ret/antagonists & inhibitors , Pyrroles/pharmacology , Quinazolines/pharmacology , RNA, Small Interfering/pharmacology , ErbB Receptors/genetics , Signal Transduction/drug effects , fms-Like Tyrosine Kinase 3/metabolism
15.
Einstein (Säo Paulo) ; 14(3): 420-422, July-Sept. 2016. graf
Article in English | LILACS (Americas) | ID: lil-796978

ABSTRACT

ABSTRACT A 69-year-old male patient, smoker, was diagnosed with small cell lung cancer metastatic to lung, liver and central nervous system. He received chemotherapy with carboplatin AUC 5 on day 1 and etoposide 100mg/m2 on days 1, 2 and 3. During the first cycle, the patient presented with febrile neutropenia and abdominal distension. Chest, abdomen and pelvis computed tomography scan was performed and detected gas dissecting the wall of sigmoid colon extending to the mesosigmoid. Patient had no abdominal pain, nausea, vomiting, and on physical examination he had no peritoneal irritation, tachycardia or hemodynamic instability compatible with perforation or acute abdomen. Therefore, the radiological finding was interpreted as pneumatosis intestinalis caused by chemotherapy with etoposide. Pneumatosis resolved after continuous oxygen therapy. The second cycle was administered after a complete resolution of the clinical condition and etoposide dose was reduced by 30%. The patient experienced a remarkable evolution.


RESUMO Paciente do gênero masculino, 69 anos, fumante, diagnosticado com câncer de pulmão de pequenas células, metastático para pulmão, fígado e sistema nervoso central. Foi administrada quimioterapia com carboplatina AUC 5 no dia 1 e etoposídeo 100mg/m2 nos dias 1, 2 e 3. Durante o primeiro ciclo, o paciente apresentou neutropenia febril e distensão abdominal. Tomografias de tórax, abdome e pelve detectaram gás dissecando a parede do cólon sigmoide, com extensão para o mesossigmoide. O paciente não apresentava dor abdominal, náusea, vômito e não tinha sinais de irritação peritoneal, taquicardia ou instabilidade hemodinâmica compatíveis com perfuração ou abdome agudo. O achado radiológico foi interpretado como pneumatose intestinal causada por etoposídeo. A resolução do quadro ocorreu após suplementação de oxigênio. O segundo ciclo foi administrado após resolução completa do quadro, com redução da dose do quimioterápico em 30%. O paciente evoluiu de forma bastante satisfatória.


Subject(s)
Humans , Male , Aged , Pneumatosis Cystoides Intestinalis/chemically induced , Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/drug therapy , Etoposide/adverse effects , Lung Neoplasms/drug therapy , Antineoplastic Agents, Phytogenic/adverse effects , Oxygen Inhalation Therapy , Pneumatosis Cystoides Intestinalis/therapy , Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/secondary , Etoposide/therapeutic use , Lung Neoplasms/secondary , Antineoplastic Agents, Phytogenic/therapeutic use
16.
Int. j. morphol ; 34(1): 335-341, Mar. 2016. ilus
Article in Spanish | LILACS (Americas) | ID: lil-780514

ABSTRACT

La angiogénesis y metástasis son eventos esenciales en el proceso de invasión tumoral. Su relación íntima los hace buenos blancos en la terapia antitumoral. El objetivo fue analizar el patrón de metástasis pulmonar y angiogénesis, luego de la aplicación del antiangiogénico Celecoxib microencapsulado en ácido poli(láctico-co-glicólico) en ratones. Se utilizó un modelo de tumor experimental, inducido por células TA3-MTX-R, en 18 ratones, separados en 3 grupos de 6 animales, los cuales fueron tratados con dos presentaciones de Celecoxib en administración intramuscular (Grupo Control; Grupo Cx 1000 ppm y Grupo Cx 1000 ppm+PLGA). Los ratones fueron sacrificados y procesados histológicamente para ser teñidos con H&E y Tricrómico de Arteta. El estudio reveló que el pulmón muestra una marcada heterogeneidad, y un patrón de metástasis perivascular; además, Celecoxib asociado a ácido poli(láctico-co-glicólico) redujo la invasión tumoral y angiogénesis en el pulmón. Los resultados son similares a descripciones parciales realizadas previamente y son comparables a otras líneas tumorales, siendo celecoxib/ácido poli(láctico-co-glicólico) un candidato potencial en la terapia antitumoral.


Angiogenesis and metastasis are critical events on the tumor invasion process. Their close association is related as a good target in antitumor therapy. The aim was to analyze lung metastasis pattern and angiogenesis following application of microencapsulated Celecoxib with poli(lactic-co-glycolic) acid in mice. An experimental tumor model was assessed, induced by TA3-MTX-R cells, in 18 mice, separated in 3 groups of 6 animals and treated with 2 intramuscular Celecoxib presentations (Group Control; Group Cx 1000 ppm and Group Cx 1000 ppm+PLGA). Mice were sacrificed and histologically processed to stain slides with H&E and Arteta Trichromic. The study revealed that the lung showed a significant heterogeneity, and a perivascular metastasis pattern; moreover, Celecoxib associated to poli(lactic-co-glycolic) acid reduces tumor invasion and pulmonary angiogenesis. The results are similar to partial previous descriptions and are comparable to other tumor lines, concluding that Celecoxib/poli(lactic-co-glycolic) acid is a potential candidate in antitumor therapy.


Subject(s)
Animals , Mice , Angiogenesis Inhibitors/administration & dosage , Celecoxib/administration & dosage , Lung Neoplasms/secondary , Neovascularization, Pathologic/drug therapy , Antineoplastic Agents/administration & dosage , Breast Neoplasms/pathology , Drug Delivery Systems , Lung Neoplasms/drug therapy , Lung Neoplasms/pathology , Neoplasms, Experimental , Polyglycolic Acid
17.
Lima; s.n; ene. 2016.
Non-conventional in Spanish | LILACS (Americas), BRISA | ID: biblio-847494

ABSTRACT

En el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 002-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2015, luego de concluir que no existían diferencias en relación a la eficacia y seguridad entre afatinib y erlotinib, se decide aprobar el uso de erlotinib por tener un menor costo en el mercado. A partir de la aprobación del uso de erlotinib, surge una nueva pregunta a resolver con respecto a los pacientes que ya se encontraban en tratamiento con afatinib extra institucionalmente. De hecho, existen situaciones como ésta en las que se plantea el cambio de un TKI a otro, aún en condiciones en las que se ha logrado buena evolución clínica y en ausencia de efectos adversos serios al TKI de inicio, por razones más bien extramédicas (como también pueden ser cambios en la disponibilidad del TKI y costos). Así, se plantea la pregunta si el intercambio entre TKIs en dichas condiciones mantiene la respuesta lograda con el primer TKI. \tEs por ello que el presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso consecutivo, de dos TKIs distintos (i.e afatinib y erlotinib) para el tratamiento de primera línea de NSCLC avanzando (estadio 111E3) o metastásico (estadio IV) en pacientes con mutaciones en el gen EGFR, que hayan obtenido respuesta completa sin toxicidad inaceptable previamente al tratamiento con un TKI. En la presente evaluación sobre el uso consecutivo de dos TKIs (i.e afatinib y erlotinib) no se ha encontrado evidencia directa que evalúe la eficacia y seguridad sostenida al intercambiar TKIs para el tratamiento de primera línea de NSCLC en pacientes con mutación en EGFR, en pacientes que han respondido a uno de dichos TKIs sin presentar toxicidad inaceptable. -\tTomando en consideración la evidencia expuesta en el dictamen N° 002-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2015 donde no se encontraron diferencias entre afatinib y erlotinib a nivel clínico con respecto a su eficacia y seguridad, es razonable esperar por analogía que ambos fármacos al ser similares pueden ser intercambiables con un bajo riesgo de que se modifique el curso clínico de la enfermedad logrado con el TKI inicial. La población de interés en la presente evaluación de tecnología son los pacientes que han presentado una respuesta excepcional al TKI utilizado (i.e., respuesta completa sin toxicidad importante). En estos casos, y considerando la ausencia de evidencia directa que demuestre que el intercambio de TKIs, en el contexto de no progresión, mantiene la seguridad y eficacia del TKI ya iniciado, el grado de incertidumbre escala a un mayor nivel de complejidad. Por lo tanto, se acude a la opinión de expertos. Así, en opinión de expertos se establece que ante la ausencia de evidencia directa que respalde el intercambio de TKIs y en los casos de pacientes que presentan una respuesta completa al tratamiento, lo mejor es intentar mantener la terapia con la que se ha logrado dicha respuesta y no correr el riesgo, aunque éste sea bajo, de que al cambiar de tratamiento de un TKI a otro, el curso de esta respuesta excepcional varíe. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, aprueba por el periodo de un año a partir de la fecha de publicación del presente Dictamen Preliminar, el uso de afatinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con mutación del gen EGFR, con enfermedad localmente avanzada o metastásica, que presentan respuesta completa sin toxicidad inaceptable con afatinib recibido extra institucionalmente (Anexo 01). Notar que todos aquellos pacientes nuevos con diagnóstico de NSCLC con mutación en el gen EGFR, y aquellos que no cumplen los criterios de respuesta completa al afatinib sin toxicidad inaceptable, deberán acogerse al Dictamen Preliminar N° 002-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2015. Los Comités Farmacoterapéuticos de las redes asistenciales deberán evaluar estos casos de manera exhaustiva, bajo responsabilidad, teniendo en cuenta que el presente Dictamen Preliminar no reemplaza al Dictamen Preliminar N° 002-SDEPFyOTS-DETS IETSI-2015, dado que cada dictamen responde a una población diferente. Dado que la evidencia que respalda el intercambio de TKIs, es aún limitada, se establece que el efecto de dicho intercambio se evaluará con los datos de los pacientes que hayan recibido afatinib, bajo las condiciones del presente dictamen. Esta información será tomada en cuenta en la reevaluación de este medicamento al terminar la vigencia de este Dictamen Preliminar (un año a partir de la fecha de publicación).(AU)


Subject(s)
Humans , Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/drug therapy , Epidermal Growth Factor/analogs & derivatives , Lung Neoplasms/drug therapy , Clinical Evolution , Erlotinib Hydrochloride/administration & dosage , Peru , Protein-Tyrosine Kinases/administration & dosage , Technology Assessment, Biomedical , Treatment Outcome
18.
Oncol. clín ; 21(2): 31-34, 2016. ilus
Article in Spanish | LILACS (Americas) | ID: biblio-881989

ABSTRACT

El gen de fusión EML4-ALK es producto de la inversión dentro del brazo corto del cromosoma 2 que da lugar a una proteína quimérica con actividad tirosinquinasa y oncogénica. EML4-ALK está presente en una pequeña proporción de pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón (aproximadamente el 5%), principalmente en histología de adenocarcinoma y ausencia de hábito tabáquico. De 2012 a 2016 se analizó el reordenamiento EML4-ALK en 340 casos en nuestro centro. Se analizaron los pacientes con el reordenamiento por sexo, edad, hábito tabáquico, estadio diagnóstico, sitios metastásicos, respuesta al tratamiento y tiempo del mismo con inhibidores específicos. Del análisis de 340 casos, se detectó el reordenamiento EML4-ALK en 22 (6.4%), 10 de ellos de sexo masculino, edad promedio 52.4 años (23 a 86 años), 13 no tabaquistas, 13 con enfermedad metastásica al diagnóstico. De estos 22, 15 iniciaron tratamiento con crizotinib, presentando 10 de ellos beneficio clínico, con un tiempo promedio de tratamiento de 18 meses. Entre los pacientes con re arreglo cromosómico ALK, 2/22 casos presentaron concomitantemente la mutación ALK más la del gen EGFR, ambos en posición L858R del exon 21. El reordenamiento EML4-ALK es una condición infrecuente, vista generalmente en pacientes con adenocarcinoma, aunque puede presentarse en pacientes con carcinoma indiferenciado o epidermoide; en tres encontramos alteraciones del EGFR, de distinta significancia clínica. El tratamiento con inhibidores específicos es bien tolerado, con alta tasa de respuesta y beneficio clínico prolongado (AU)


The fusion oncogene EML4-ALK, results by a small inversion in the short arm region of chromosome 2, resulting in a chimeric protein with tyrosine kinase and oncogenic activity. EML4-ALK was found in a small proportion of patients with non-small cell lung carcinoma (about 5%), mainly in adenocarcinoma histology and never on light smokers. Between 2012 and 2016 we evaluated EML4-ALK rearrangement in 340 patients in our center. We analized sex, age, smoke habit, tumoral stage, metastasic sites, treatment response and treatment duration with specific inhibitors. Of 340 cases, the EML4-ALK rearrangement was found in 22 (6.4%), all diagnosed with adenocarcinoma, 10 of them male, mean age 52.4 years (23-86 years), 13 were nonsmokers and 13 with metastatic disease at diagnosis. The 15 patients started treatment with crizotinib, 10 of them presented clinical benefit (stable disease or partial response) and an average treatment time of 18 months; 2/22 patients with ALK mutations had concomitant in the EGFR gene, both L858R mutation in exon 21. The EML4-ALK rearrangement is a rare condition, which is usually seen in patients with adenocarcinoma and no history of smoking;although our experience with the use of specific inhibitors is limited, this treatment appears to be well tolerated with prolonged clinical responses (AU)


Subject(s)
Humans , Male , Female , Middle Aged , Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/genetics , Gene Rearrangement , Lung Neoplasms/genetics , Adenocarcinoma , Lung Neoplasms/drug therapy , Protein Kinase Inhibitors/therapeutic use
19.
Lima; s.n; oct. 2015.
Non-conventional in Spanish | LILACS (Americas), BRISA | ID: biblio-847488

ABSTRACT

En la present evaluación de tecnología sanitaria se ha encontrado evidencia consistente que los inhibidores de tirosina quinasa-TKls, incluyendo aquellos que se encuentram en el mercado peruano con registro sanitario erlotinib y afatinib, son de mayor beneficio comparado con la quimioterapia basada en platinos en el tratamiento de cáncer de pulmón con enfermedad localmente avanzada o metaastásica con mutaciones en EGFR (incluyendo la delección del exón 19 y sustitución en el exón 21 L858R, entre otras), en pacientes que no han sido tratados previamente. El benefício de los TKls en el tratamiento de este tipo de cáncer está fundamentalmente basado en que como primera línea de tratamiento mejora la calidad de vida, la sobrevida libre de progression y el perfil de seguridad en comparación con la quimioterapia estándar. Sin embargo, no se ha podido demostrar que los TKls mejoran la sobrevida global respecto a la quimioterapia basada en platino. Al no existir ensayos clínicos que comparecen en forma directa afatinib con erlotinib, que son las alternativas existentes en el mercado peruano, la comunidad científica internacional ha realizado network meta-análisis para compararlos indirectamente y así tener alguna evidencia que pueda permitir hacer recomendaciones específicas para el uso de cualquiera de estas alternativas. Los análises de los cuatro network meta-análisis evaluados no encuentram diferencias en sobrevida global, sobrevida livre de progressión, ni en el perfil de seguridad entre afatinib y erlotinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones en el gen EGFR. Estos hallazgos, provenientes de ensayos clínicos individuales y revisiones sistemáticas con meta-análisis, y network meta-análisis, son el sustento por los que las guías de práctica clinica internacionales recomiendan los TKls como primera línea de tratmiento, sin hacer recomendaciones específicas que favorezcan de los TKls sobre otros. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, aprueba el uso de erlotinib (tabela 150mg) para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones en el gen EGFR como primera línea. Al momento no se aprueba el uso del afatinib para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones en el gen EFFR como primera línea por razones de costo del tratamiento, pudiéndose reconsiderar esta decisión si las condiciones de costo cambian de tal manera que afatinib compita con erlotinib en el mercado peruano, o aparezca nueva información proveniente de estudios clínicos de calidad metodológica que evidencie diferencias clínicas entre afatinib y erlotinib.


Subject(s)
Humans , Carcinoma, Non-Small-Cell Lung/drug therapy , Lung Neoplasms/drug therapy , Erlotinib Hydrochloride/administration & dosage , Peru , Protein-Tyrosine Kinases/administration & dosage , ErbB Receptors , Reproducibility of Results , Technology Assessment, Biomedical , Treatment Outcome
20.
Clinics ; 70(8): 556-562, 08/2015. tab, graf
Article in English | LILACS (Americas) | ID: lil-753968

ABSTRACT

OBJECTIVE: To investigate the effect of elemene on the radiosensitivity of A549 cells and its possible molecular mechanism. METHODS: Apoptosis of A549 cells was detected by flow cytometry and fluorescence microscopy. The effect of double-strand break (DSB) damage repair in A549 cells was evaluated using the neutral comet assay. Protein expression levels were detected using western blotting, and the correlation between protein levels was analyzed. RESULTS: Elemene exhibited a radiosensitizing effect on A549 cells. The level of apoptosis induced by elemene combined with radiation was significantly greater (p<0.01) than that elicited by either radiation or elemene alone. Following radiation and subsequent repair for 24 h, the tail intensity of A549 cells treated with a combination of elemene and radiation was greater than that of cells treated with either elemene or radiation alone (p<0.01). This result indicates that elemene inhibits cellular DSB repair. Both elemene combined with radiation and radiation alone decreased the protein expression of DNA-PKcs and Bcl-2 compared to elemene alone (p<0.01), while p53 protein expression was increased (p<0.01). A negative correlation was observed between DNA-PKcs and p53 expression (r=−0.569, p=0.040), while a positive correlation was found between DNA-PKcs and Bcl-2 expression (r=0.755, p=0.012). CONCLUSIONS: Elemene exhibits a radiosensitizing effect on A549 cells, and its underlying molecular mechanism of action may be related to the downregulation of DNA-PKcs gene expression. .


Subject(s)
Humans , Adenocarcinoma/radiotherapy , Lung Neoplasms/radiotherapy , Radiation Tolerance/radiation effects , Radiation-Sensitizing Agents/pharmacology , Sesquiterpenes/pharmacology , Analysis of Variance , Adenocarcinoma/drug therapy , Adenocarcinoma/genetics , Apoptosis/drug effects , Apoptosis/radiation effects , Blotting, Western , Cell Line, Tumor , Comet Assay , Cell Survival/drug effects , Cell Survival/radiation effects , DNA Repair/drug effects , DNA Repair/radiation effects , DNA-Activated Protein Kinase/metabolism , Flow Cytometry , Gene Expression Regulation/drug effects , Gene Expression Regulation/radiation effects , Lung Neoplasms/drug therapy , Lung Neoplasms/genetics , Microscopy, Fluorescence , Radiation Dosage , Radiation Tolerance/drug effects , /metabolism
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