RESUMEN
The occurrence of metachronous adrenocortical carcinoma has rarely been described. We report a case of a child with virilizing adrenocortical metachronous tumors that, despite several metastases, presented long-term survival (15 years). We analyzed in this tumor IGF2, IGF1R and FGFR4 gene expression, and evaluated the presence of p.R337H germline p53 mutation and somatic CTNNB1 mutation. IGF2 gene was over-expressed in both left (Weiss score 5) and right (Weiss 7) adrenocortical tumors. IGF1R expression levels were higher in the right adrenocortical tumor. FGFR4 over-expression was also detected in the right adrenocortical tumor. In addition, this patient harbors the germline p.R337H p53 mutation and loss of heterozygosity (LOH) was detected in the tumors. No somatic CTNNB1 mutations were found in both tumors. In conclusion, we demonstrated in this unusual case the over-expression of growth signaling pathways, which are molecular mechanisms previously related to adrenocortical tumorigenesis. Furthermore, the absence of somatic CTNNB1 mutations, which is a molecular marker of poor prognosis in adults, might be related to the long-term survival of this patient.
A ocorrência de carcinomas adrenocorticais metacrônicos é raramente relatada. Descrevemos o caso de uma criança portadora de tumor adrenocortical virilizante metacrônico que, apesar das inúmeras metástases, apresentou uma longa sobrevida (15 anos). Analisamos nesse tumor a expressão gênica de IGF2, IGF1R e FGFR4 e avaliamos a presença da mutação germinativa R337H no p53 e mutação somática no gene CTNNB1. O gene IGF2 foi hiperexpresso nos tumores adrenocorticais esquerdo (Weiss 5) e direito (Weiss 7). Os níveis de expressão de IGF1R foram maiores no tumor direito. Hiperexpressão do gene FGFR4 também foi observada no tumor adrenocortical direito. Esse paciente é portador da mutação germinativa R337H no p53, e perda de heterozigose (LOH) foi observada em ambos os tumores. Não foram encontradas mutações no gene CTNNB1 nos tumores. Em conclusão, demonstramos neste caso a hiperexpressão de vias moleculares de crescimento, que são mecanismos previamente relacionados à tumorigênese adrenocortical. Além disso, não encontramos mutações somáticas no gene CTNNB1, que é um marcador molecular de mau prognóstico em adultos e poderia estar relacionado à longa sobrevida desse paciente.
Asunto(s)
Preescolar , Humanos , Masculino , Neoplasias de la Corteza Suprarrenal/genética , Carcinoma Corticosuprarrenal/genética , Neoplasias de la Corteza Suprarrenal/patología , Carcinoma Corticosuprarrenal/secundario , Mutación de Línea Germinal/genética , Neoplasias Renales/patología , Neoplasias Hepáticas/patología , Pérdida de Heterocigocidad/genética , Invasividad Neoplásica , Pubertad Precoz/genética , beta Catenina/genéticaRESUMEN
Neste estudo, determinamos a expressão dos genes IGF-II, IGF-IR, SF-1 e DAX-1 por RT-PCR quantitativa em tempo real em 57 tumores adrenocorticais. Os efeitos de um inibidor seletivo do IGF-IR (NVP-AEW541) foram avaliados na proliferação celular e apoptose das células NCI H295 de carcinoma adrenocortical humano e de uma nova linhagem celular estabelecida a partir de um adenoma adrenocortical pediátrico. Em adultos, a expressão do gene IGF-II foi significativamente mais elevada nos carcinomas adrenocorticais quando comparada com os adenomas (p= 0,0001). Os valores de RNAm do IGF-IR foram significativamente mais elevados nos carcinomas adrenocorticais pediátricos em relação aos adenomas (p= 0,0001). O NVP-AEW541 inibiu a proliferação celular estimulada por IGF-II de forma dose e tempo dependentes nas células NCI H295 e nas células do adenoma adrenocortical pediátrico através da indução de apoptose. Adicionalmente, a hiperexpressão dos genes SF-1 e DAX-1 foi identificada em 14% e 37% dos tumores adrenocorticais, respectivamente.
We analyzed IGF-II, IGF-IR, SF-1 and DAX-1 gene expression in 57 adrenocortical tumors by real-time quantitative RT-PCR. In addition, the effects of a selective IGF-IR kinase inhibitor (NVP-AEW541) on proliferation and apoptosis were investigated in the NCI H295 cell line and in a new cell line established from a pediatric adrenocortical adenoma. IGF-II gene expression was significantly higher in adult adrenocortical carcinomas than in adenomas (p= 0.0001). IGF-IR mRNA levels were significantly higher in pediatric adrenocortical carcinomas than in adenomas (p= 0.0001). Furthermore, NVP-AEW541 blocked cell proliferation in a dose and time-dependent manner in the NCI H295 and in the pediatric adrenocortical adenoma cell lines through a significant increase of apoptosis. Additionally, SF-1 and DAX-1 overexpression was identified in 14% and 37% of adrenocortical tumors, respectively.