Desarrollo tecnológico de dorzolamida 2 % más timolol 0, 5 % solución oftálmica / Techological development of 2 % dorzolamide plus 0. 5 % timolol as eye solution

OBJETIVO: desarrollar una solución oftálmica de dorzolamida 2 % más timolol 0,5 % que cumpla con todos los requerimientos de calidad para proporcionar el efecto terapéutico deseado sin efectos adversos al paciente. MÉTODOS: se prepararon tres ensayos preliminares en los que se utilizaron clorhidrato de dorzolamida y maleato de timolol, una solución tampón que consistió en ácido cítrico monohidratado/citrato trisódico dihidratado, cuyo pH estuviese en el rango de 5 y 6, cloruro de benzalconio, y HPMC F4M (hidroxipropilmetilcelulosa) al 10 %. Se usaron estos componentes en sustitución de los recomendados en la literatura. Se estudió la estabilidad química y física de la formulación durante 3 meses en cuanto a las características organolépticas, concentración del ingrediente activo, el pH, así como las propiedades fluidimétricas, irritabilidad oftálmica y efectividad del preservo. Con la formulación de estudio se desarrolló y se validó la técnica analítica en el Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Se determinó la linealidad, precisión, especificidad y exactitud de método. Se elaboraron tres lotes pilotos de 5 L cada uno. Se utilizó como material de envase frascos plásticos de polietileno de baja densidad con Master Batch de 5 mL de capacidad. RESULTADOS: los ingredientes activos, clorhidrato de dorzolamida y maleato de timolol, y los excipientes de calidad farmacéutica y el material de envase utilizado cumplieron con las especificaciones de calidad informados en la USP 33. Los análisis fisicoquímicos realizados a los tres lotes del escalado piloto e industrial cumplieron con las especificaciones de calidad de la técnica analítica desarrollada por el Departamento de Estabilidad del Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos y con los análisis microbiológicos informados en la USP 33. CONCLUSIONES: los resultados obtenidos permiten la introducción industrial y sustituir la importación del referido medicamento.

OBJECTIVE: to develop a 2 % dorzolamide plus 0.5 % timolol eye drop solution with all the quality requirements to provide adequate therapeutic effect without adverse reactions for the patients. METHODS: three preliminary trials were prepared with dorzolamide chlorhydrate and timolol maleate, a buffer solution based on monohydrated citric acid/dehydrated trisodic citrate with pH range 5-6, benzalkonium chloride and 10 % HPMC F4M (hydroxypropilmetylcellulose). These components replaced those recommended in the literature review. The chemical and physical stability of this formulation was studied for three months in terms of organoleptic characteristics, active ingredient concentration, pH, fluidmetric properties, eye irritability and effectiveness of preserver. The study formulation allowed developing and validating the analytical technique of the Center for the Drug Research and Development. Linearity, precision, specificity and accuracy of the method were determined. Three 5 L pilot batches were prepared. Master Batch 5 mL low-density polyethylene plastic bottles were used for packing. RESULTS: active ingredients, dorzolamide chlorhydrate and timolol maleate, the pharmaceutical quality excipients and the packing material met the quality specifications according to USP 33. The physical and chemical analysis of the three batches at pilot and industrial scales met the quality specifications of the analytical technique devised by the Department of Stability of the Center for Drug Research and Development and the microbiological analysis reported in USP 33. CONCLUSIONS: the achieved results allowed introducing the formulation at industrial scale and replacing the imported drug.

Desarrollo tecnológico de una formulación de betaxolol 0, 5 por ciento para administración oftálmica / Technological development of 0. 5 percent Betaxolol formulation for ophthalmological use

Introducción: el clorhidrato de betaxolol es un bloqueador cardioselectivo ß1 adrenérgico, que no presenta una actividad significativa como estabilizante de membrana (anestésico local) y carece de actividad simpaticomimética intrínseca. A nivel ocular actúa disminuyendo la producción de humor acuoso, reduciendo la presión intraocular a niveles normales, ya sea acompañada o no de glaucoma. Está indicado en el tratamiento del glaucoma crónico de ángulo abierto en pacientes con presión intraocular elevada (hipertensión ocular). Objetivo: diseñar una formulación de betaxolol 0,5 por ciento colirio, que cumpla con los índices de control de calidad para esta forma farmacéutica y que proporcione el efecto terapéutico deseado. Métodos: se realizaron cuatro variantes tecnológicas, modificando convenientemente las cantidades de excipientes y manteniendo la del principio activo, para lo que se tuvo en cuenta la composición de la formulación líder, con la finalidad de seleccionar la de mejor estabilidad en 3 meses de seguimiento. Se ajustó el pH y la isotonicidad de la formulación, según las exigencias de un preparado oftálmico. La isotonicidad se alcanzó con cloruro de sodio. Resultados: el desarrollo tecnológico de la formulación resultó satisfactorio, y se obtuvo un producto que cumplió con todas las especificaciones descritas en la USP 30, para el control de la calidad del producto. La preparación mantuvo sus propiedades físicas, químicas y microbiológicas inalterables por un período de 24 meses, almacenada a una temperatura de 30,0 ± 2,0 °C. Conclusiones: la formulación de un medicamento obtenida en forma de colirio que contiene betaxolol clorhidrato como principio activo para el tratamiento del glaucoma, cumple con todas las especificaciones de calidad para este tipo de forma farmacéutica, lo cual puede aumentar el arsenal terapéutico de Cuba

Introduction: Betaxolol chlorhydrate is a cardioselective adrenergic ß1 blocker that does not play a significant role as membrane stabilizer (local anesthestic) and lacks intrinsic sympathomimetic activity. It diminishes the production of aqueous humor in the eye, thus reducing the intraocular pressure to normal, either with or without glaucoma. This drug is indicated in the treatment of chronic open angle glaucoma affecting patients with ocular hypertension. Objective: to design a formulation of 0.5 por ciento Betaxolol eye drops that meets the quality control parameters for this pharmaceutical form and that provides the desired therapeutic effect. Methods: four technological variants were performed by adequately modifying the excipient quantities and by keeping the active principle amount, for which the composition of the leading formulation was taken into account. The aim was to select the most stable variant after 3-month follow-up. The pH and the isotonicity of the formulation were adjusted for the requirements of an ophthalmologic preparation. The isotonicity was reached with sodium chloride. Results: the technological development of this formulation was satisfactory; the final product met all the specifications for the quality control of the product as described in USP 30. The physical, chemical and microbiological properties of the preparation remained unchanged for 24 months under storage conditions of 30.0 ± 2.0 °C. Conclusions: the formulation of a medical eye drops containing Betaxolol chlorhydrate as active principle, meets all the quality specifications for this pharmaceutical form to treat glaucoma, which may expand the therapeutic options in Cuba

Desarrollo de dorzolamida al 2 por ciento solución oftálmica para el tratamiento de la presión intraocular / Desarrollo de dorzolamida al 2 percent solución oftálmica para el tratamiento de la presión intraocular

El desarrollo de una solución oftálmica de dorzolamida al 2 por ciento para el tratamiento de pacientes con hipertensión ocular: glaucoma de ángulo abierto, glaucoma seudoexfoliativo y otros glaucomas secundarios de ángulo abierto, se inició con el estudio de los componentes de la formulación sustituyendo algunos excipientes en el medicamento de los declarados en la literatura revisada, y se estudiaron las propiedades físicas, químicas, biológicas, microbiológicas y reológicas durante los estudios de preformulación. Se desarrolló una técnica analítica para el producto terminado. Se elaboraron 3 lotes de la formulación y se almacenaron en frascos plásticos de polietileno de baja densidad con Master Batch de 5 mL de capacidad, producidos in situ por una llenadora Bottle Pack, los cuales para el estudio de la estabilidad de la dorzolamida, se expusieron durante 24 meses a temperatura ambiente 30 ± 2 °C y 6 meses a temperatura acelerada de 40 ± 2 ºC con 75 por ciento de humedad relativa, según los requerimientos establecidos por el Centro Estatal para el Control de Medicamentos. Al inicio y final del estudio microbiológico se comprobó la esterilidad en cada uno de los lotes; se obtuvieron resultados satisfactorios. El medicamento al cumplir con todos los parámetros de calidad descritos está registrado en el órgano regulador cubano para ser utilizado con seguridad en el tratamiento de las enfermedades al cual está destinado. Este medicamento está siendo producido a nivel industrial y comercializado.

The development of a 2 percent dorzolamide eye solution to treat patients with ocular hypertension, having open angle glaucoma, pseudoexfoliative glaucoma and other secondary open-angle glaucoma began with the study of the formulation components by replacing some excipients stated in the reviewed literature, and the physical, chemical, biological, microbiological and rheological properties were analyzed during the pre-formulation studies. An analytical technique was devised for the finished product. Three batches of formulation were prepared and then stored in low density polyethylene flasks with Master Batch of 5 ml capacity, manufactured in situ by the Bottle Pack filler. These reservoirs were exposed at 30 ± 2 °C room temperature for 24 months and at 40 ± 2 ºC accelerated temperature for 6 months and relative humidity of 75 percent, according to the requirements set by the State Center for Drug Control. At the beginning and at the end of the microbiological study, there was proved the sterility of each batch, the achieved results were satisfactory. After complying with all described quality parameters, the drug was registered in the Cuban regulatory body for its safe use in the treatment of the above-mentioned diseases. This drug is being manufactured at industrial level and thus marketed.

Desarrollo tecnológico de dexametasona 0,1 por ciento, colirio / Technologic development of 0.1 percent eyedrops dexamethasone

Se presenta el desarrollo tecnológico de una formulación de dexametasona 0,1 por ciento colirio, en el cual se realizó un estudio de preestabilidad empleando diferentes variantes tecnológicas, donde fue seleccionada la de mayor estabilidad físico-química. A partir de la variante seleccionada se elaboraron los lotes pilotos; la estabilidad de estos fue estudiada durante 24 meses en condiciones aceleradas de almacenamiento y por vida de estante en condiciones ambientales. Los resultados obtenidos al término del estudio demostraron las ventajas de la protección al envase de la luz para la obtención de una formulación de colirio de dexametasona estable desde el punto de vista físico, químico y microbiológico, envasado en frasco plástico opaco de polietileno de baja densidad con tapa perforante de polipropileno de alta densidad. Se demostró la factibilidad tecnológica de esta formulación a escala industrial, y se obtuvo un colirio con buenas propiedades tecnológicas que cumpliera con todas las especificaciones que se exigen para el producto a nivel internacional.

Technological development of a eye drops 0,1 percent dexamethasone formula is presented on which a pre-stability study was conducted using different technological variants including that with the greater physical-chemical stability. From the above mentioned variant three pilot batches and their stability was studied over 24 months under accelerated storage conditions and by shelf life under environmental conditions. The results obtained at the end of the study showed the advantages of container protection from the light to achieve stability of the eye- drops dexamethasone from the point of view physical, chemical and microbiologic, bottling in low density polyethylene opaque plastic flask with a high density polypropylene top. Technological feasibility of this formula at industrial scale was showed obtaining an eye drops with good technological properties fulfilling with all the specifications required for the product at international level.

Evaluación de la toxicidad aguda oral y de la actividad antimicrobiana de una mezcla de aceite de hígado de tiburones de Cuba / Assessment of the oral acute toxicity and the antimicrobial activity of an oily mixture from shark's liver of Cuba

Se evaluó la toxicidad aguda oral y la actividad antimicrobiana de una mezcla de aceites de hígado de tiburón, de las especies Rhincodon typu (tiburón ballena) y Galeocerdo cuvier (tiburón tigre), que habitan en zonas aledañas a las costas del litoral norte occidental de Cuba, para su posterior uso farmacéutico, debido a que presenta un alto contenido de vitaminas y de ácidos grasos, que le confieren actividad antioxidante y antiinflamatoria. El estudio de la toxicidad aguda oral demostró que la mezcla de aceites de hígado de tiburones, no provocó alteraciones macroscópicas en los órganos extraídos, ni síntomas tóxicos severos, ni mortalidad de ninguno de los animales empleados en el estudio a la dosis de 20 mL/kg. Los resultados del estudio de la actividad antimicrobiana demostraron una ligera actividad bacteriostática frente a K pneumoniae; además una actividad antifúngica frente a Microsporum canis; y resistencia frente a C albicans y T mentagrophytes a las concentraciones evaluadas

The total acute toxicity and the antimicrobial activity of an oil mixtures from shark liver of Rhicodon typu (whale-shark) and Galeocerdo cuvier (tigger-shark) was assessed in species leaving in the adjacent costs of Cuban northern coastal for its subsequent pharmaceutical use due to its high content of vitamins and fatty acids and its antioxidant and anti-inflammatory activity. Study of oral acute toxicity demonstrated that oil mixture of shark liver hasn't macroscopic alterations in removed organs, severe toxic symptoms and on mortality of any animals used in study at 20 mL/kg dose. Study results of antimicrobial activity showed a slight bacteriostatic activity against K pneumoniae and an antifungal activity against Microsporum canis, and a resistance against C albicans and T mentagrophytes at assessed concentrations

Actividad antagonista a-adrenérgica del aceite de semillas de Cucurbita pepo L(calabaza) microencapsulado / Antagonist a-adrenergic activity of microencapsulated Cucurbita pepo L (pumpkin) seed oil

INTRODUCCIÓN: trabajos realizados en animales de experimentación administrados con aceite de semilla de Cucurbita pepo L. microencapsulado han demostrado su actividad antiandrogénica y antiinflamatoria, por lo cual ha sido recomendado su uso en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. También se recomienda el uso de medicamentos antagonistas adrenérgicos. OBJETIVO: evaluar la actividad antagonista a-adrenérgica del aceite de semilla de C. pepo microencapsulado obtenido en el centro. MÉTODOS: se evaluaron concentraciones del aceite microencapsulado (0,3; 1 y 3 mg/mL) sobre el conducto deferente aislado de ratas, frente a concentraciones submáximas de noradrenalina, también se realizó la curva acumulativa de noradrenalina (10-8 a 10-5 M) en ausencia y en presencia de 1 mg/mL del aceite. RESULTADOS: se pudo comprobar que el aceite microencapsulado inhibe la contracción inducida por la concentración submáxima de noradrenalina, así como la curva acumulativa de noradrenalina en presencia del aceite. CONCLUSIONES: el aceite de semilla de C. pepo microencapsulado presentó efecto antagonista a-adrenérgico a las concentraciones ensayadas en el conducto deferente aislado de ratas.

INTRODUCTION: research works performed on experimental animals administered with microencapsulated Cucurbita pepo L. seed oil, have demonstrated the antiandrogenic and antiinflammatory activity of this product, so it has been recommended for the treatment of benign prostatic hyperplasia. The use of antagonist adrenergic drugs is also recommended. OBJECTIVE: to evaluate the antagonist a-adrenergic activity of the microencapsulated C. pepo seed oil obtained in our center. METHODS: microencapsulated oil concentrations (0.3; 1 y 3 mg/mL) were evaluated on isolated deferent duct in rats against sub-maximum noradrenaline concentrations (10-8 to 10-5 M), with and without 1 mg/mL of the microencapsulated oil. RESULTS: microencapsulated C pepo seed oil was proved to inhibit the contraction induced by the sub-maximum noradrenaline concentration, as well as the cumulative curve of noradrenalin when the oil was present. CONCLUSIONS: microencapsulated C. pepo seed oil has antagonist a-adrenergic effect on tested concentrations in the isolated deferent duct of treated rats.

Actividad expectorante de formulaciones a partir de plectranthus amboinicus (lour) spreng (orégano francés) / Expectorant activity of formulations from plectrantus amboinicus (lour) spreng (french oregano)

La administración de extracto acuoso y extracto fluido, así como de los jarabes obtenidos de los extractos, produjeron incrementos significativos de la concentración de rojo fenol en la secreción traqueobronquial de ratón. Tanto el extracto acuoso como el hidroalcohólico presentan actividad expectorante; el jarabe preparado con extracto acuoso fue efectivo a dosis de 50 mL/kg, con una dosis efectiva media de 41,91 mL/kg; el jarabe preparado con extracto fluido fue efectivo a dosis de 50 y 37,5 mL/kg, con dosis efectiva media de 34,64 mL/kg; y las tabletas de 100 mg ejercieron efecto expectorante a las dosis de 34 y 68 mg/kg. A su vez la administración aguda de tabletas de 100 mg ejerció un efecto expectorante, similar al de la bromhexina y el salbutamol...

Administration of aqueous extract and of fluid extract as well as the syrups produced from the extracts resulted in significant increase of red phenol concentration in the tracheobronchial secretion of mice. Both the aqueous and the hydroalcohol extracts have expectorant activity; the aqueous extract-made syrup was effective at 50 mL/kg dose, with an effective mean dose of 41,91 ml/kg; fluid extract-made syrup was effective at 50 and 37,5 mL/kg, being 34,64 mL/kg the effective mean dose and finally 100 mg tablets showed their expectorant action at doses of 34 and 68 mg/kg. In turn, the acute administration of 100mg tablets had the same expectorant effect as bromhexine and salbutamol...

Evaluación del extracto lipofílico de Cucurbita pepo L. sobre la hiperplasia prostática inducida por andrógenos / Evaluation of Cucurbita pepo L. lipophilic extract on androgen-induced prostatic hyperplasia

El aceite de semillas de calabaza ha sido ampliamente utilizado en el tratamiento de la hiperplasia prostática. En el presente trabajo se estudió el efecto del extracto lipofílico de semillas de Cucurbita pepo L (ELMSC) en el modelo in vivo de hiperplasia prostática experimental inducida por propionato de testosterona durante 15 días. Se observó que el ELMSC a las dosis de 400 y 200 mg/ kg provocó una disminución significativa del crecimiento prostático. Nuestros resultados indican que el ELMSC a dosis mayores de 200 mg/ Kg inhibe el crecimiento prostático inducido por la testosterona en el modelo experimental de hiperplasia prostática en ratas.

Oil from pumpkin seeds has been widely used in the treatment of prostatic hyperplasia. In the present paper, the effect of lipophilic extract of Cucurbita pepo L seeds (ELMSC) was studied in an in vivo model of testosterone propionate -induced experimental prostatic hyperplasia during 15 days. It was found that ELMSC at doses of 400 and 200 mg/kg caused a significant decrease of prostatic growth. Our findings showed that doses of ELMSC over 200 mg/kg inhibits the testosterone-induced prostatic growth in the experimental model of prostatic hyperplasia in rats.