Investigação do mecanismo de ação do novo composto pterocarpanquinona LQB-118 em células de leucemia mieloide crônica / [Investigation of the mechanism of action of the new pterocarpanquinone compound LQB-118 in chronic myeloid leukemia cells]

A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa caracterizada pela presença da oncoproteína BCR-ABL. O tratamento da LMC é baseado no uso de inibidores de tirosina quinase (do inglês, TKI), principalmente o imatinibe. Apesar dosucesso do imatinibe na clínica, cerca de 30% dos pacientes com LMC necessitam de terapia alternativa. Neste contexto, o desenvolvimento de compostos capazes de sobrepujar a resistência aos TKIs é fundamental. A pterocarpanquinona-LQB-118 éum novo composto com efeito antitumoral cujo mecanismo de ação vem sendo investigado. Neste trabalho, demonstramos que os tratamentos com LQB-118 e imatinibe alteraram a expressão de diversos genes em duas linhagens de LMC (K562,sensível e K562-Lucena, resistente), com destaque para o gene TOB2. Alémdisso, o composto LQB-118 modulou a localização subcelular de NFB, inibiuparcialmente a atividade do proteassoma e alterou a expressão dos microRNAs -9 e -21. Ainda, o composto LQB-118 reduziu a expressão proteica de IGF-1R, AKT emTOR, inibindo também a expressão dos mir-29b e -29c. O tratamento das linhagenscom a combinação de imatinibe com LQB-118 potencializou a morte celular. Nossos dados demonstram que o composto LQB-118 modula a localização subcelular de NFκB, a expressão de membros da importante via IGF-1R/AKT/mTOR e a expressãode miR-9, -21 e –29a/b/c. Além disso, sugerimos que TOB2 pode ser importante na resposta ao tratamento do imatinibe associado ao LQB-118 e que possa estar agindo na modulação da expressão proteica observada e que a combinação de imatinibe comLQB-118 se mostrou eficiente em células de LMC

Chronic myeloid leukemia (CML), a myeloproliferative disorder characterized by the BCR-ABL oncoprotein, presents its treatment based on tyrosine kinase inhibitors(TKIs), mainly imatinib. However, despite its clinical success, almost 30% of all CML patients demand alternative therapy. In this context, the development of drugs capableof overcoming TKIs resistance is imperative. The pterocarpanquinone-LQB-118 is a novel compound with anti-tumour effect in in two CML cell lines (K562, sensitive and K562-Lucena resistant) whose mechanism of action is being elucidated. Here, we demonstrate by microarray analysis of CML cells treated with imatinib and LQB-118 several differentially expressed genes highlighting TOB2. LQB-118 modulates NFκB subcellular localization, apparently independently of the AKT and MAPK pathways,partially inhibits proteasome activity, and alters the expression of microRNAs -9 and -21. Also, IGF-1R, AKT and mTOR protein levels are decreased after LQB-118. LQB-118 alters the expression of all members of miR-29 family. Combined treatment of CML cell lines with imatinib and LQB-118 increased cell death. Taken together, we demonstrated that LQB-118 modulates NFκB subcellular localization, IGF-1R/AKT/mTOR pathway protein expressions and miR-9, -21 and –29a/b/c expressions. Furthermore, we suggest that TOB2 may be important to imatinib and LQB-118, acting as a mRNA regulator, and that combination of imatinib and LQB-118 is efficient in CML cells