Advances and Challenges in Classical Galactosemia. Pathophysiology and Treatment

Abstract Classical galactosemia is caused by the genetic deficiency of galactose-1-phosphate-urydyl-transferase resulting in clinical symptoms development during the first weeks of life including jaundice, hypotonia, lethargy, emesis, hepatomegaly, among others. Currently, dietary restriction of galactose is considered the standard for classical galactosemia management. For several years, severe dietary galactose restriction was considered necessary, implying restriction not only of dairy products, but also fruits, vegetables, legumes, and viscera. Such management failed to improve or prevent the appearance of long-term complications, by contrast, such restrictive approach may lead to nutritional deficiencies development. Thus, the last consensus suggests guidelines that are more flexible. In addition, the lack of knowledge regarding the physiopathology of the disease, and the toxicity threshold of the metabolites accumulated, make even more difficult to propose novel and more effective therapeutic approaches. This review summarizes the current state of knowledge regarding classical galactosemia in terms of physiopathology, long-term complications, newborn screening and genetic variants and their implications on galactosemia treatment, summed to the challenges that researchers working on this disease must address in future studies including the analysis of galactose content in foods, galactose tolerance threshold and search for novel therapeutic targets.

Diagnóstico clínico y bioquímico del síndrome de leigh en cinco pacientes colombianos / Clinical and biochemical diagnosis of leigh syndrome in five colombian patients / Diagnóstico clínico e bioquímico da síndrome de leigh em cinco pacientes colombianos

Resumen El síndrome de Leigh (SL) es una enfermedad neurodegenerativa, descrita como una encefalomielopatía necrotizante subaguda, y es una de las enfermedades de origen mitocondrial más frecuentes. El SL es causado por el déficit en la producción de energía, originada en defectos en los genes que codifican alguno de los complejos mitocondriales; el gen afectado puede ser de codificación tanto nuclear como mitocondrial, lo que explica que se encuentren diferentes mecanismos de herencia, incluyendo autosómica recesiva y herencia materna, lo que, a su vez, hace más difícil su diagnóstico molecular. Clínicamente se presenta con regresión del desarrollo cognitivo y pérdida de habilidades motoras con trastorno de movimiento, de rápida progresión. El diagnóstico se basa en la demostración bioquímica de la elevación del ácido láctico y de la relación lactato/piruvato, así como hallazgos en las neuroimágenes por resonancia magnética que muestran lesiones focales, bilaterales y simétricas en ganglios basales o tallo cerebral asociadas a leucoencefalopatía y atrofia cerebral. Se reportan cinco casos con diagnóstico clínico y bioquímico del SL que ejemplifican la variabilidad clínica y gravedad encontrada en este grupo de pacientes.

Summary Leigh syndrome (LS) is a neurodegenerative disease, described as a subacute necrotizing encephalomyelopathy and is one of the most frequent diseases of mitochondrial origin. LS is caused by a deficit in the energy production due to defects in the genes that encode some of the mitochondrial complexes. The affected gene can be due to either nuclear and/or mitochondrial coding, which explains why there are different ways of inheriting the disease, including autosomal recessive and maternal inheritance, which makes its molecular diagnosis even more difficult. Clinically, LS is characterized by regression in cognitive development and motor abilities, as well as movement disorders of rapid progression. Its diagnosis is based on the biochemical demonstration of an increase in lactic acid and lactate / pyruvate ratio, as well as magnetic resonance neuroimaging findings showing focal, bilateral and symmetric lesions in basal ganglia or brainstem associated with leukoencephalopathy and cerebral atrophy. Five cases are reported with clinical and biochemical diagnosis of LS that exemplify the clinical variability and severity found in this group of patients.

Resumo A síndrome de Leigh (SL) é uma doença neurodegenerativa, descrita como uma encefalomielopatia necrotizante subaguda e é uma das doenças de origem mitocondrial mais frequente. A SL é causada pelo déficit na produção de energia originada em defeitos nos genes que codificam algum dos complexos mitocondriais; o gene afetado pode ser de codificação tanto nuclear como mitocondrial, o que explica que se encontrem diferentes mecanismos de herança, incluindo autossômica recessiva e herança materna, o que torna mais difícil seu diagnóstico molecular. Clinicamente se apresenta com regressão do desenvolvimento do desenvolvimento cognitivo e perda de habilidades motoras com transtorno de movimento, de rápida progressão. O diagnóstico se baseia na demonstração bioquímica da elevação do ácido láctico e da relação lactato/piruvato, assim como descobertas nas neuro imagens por ressonância magnética que mostram lesões focais, bilaterais e simétricas em gânglios basais ou talo cerebral associadas a leucoencefalopatia e atrofia cerebral. Reportam-se cinco casos com diagnóstico clínico e bioquímico da SL que exemplificam a variabilidade clínica e gravidade encontrada neste grupo de pacientes.

Acidemia glutárica tipo 1: presentación de un caso y revisión de la literatura / Glutaric acidemia type I. Report of a case and literature review / Acidemia glutárica tipo 1: apresentação de um caso e revisão da literatura

La acidemia glutárica tipo-1 es uno de los errores innatos del metabolismo diagnosticados con mayor frecuencia en Colombia. Es consecuencia de una alteración en el metabolismo de los aminoácidos lisina, hidroxilisina y triptófano, de la que resulta acumulación de ácidos glutárico y 3-hidroxiglutárico en los fluidos corporales. Clínicamente es un trastorno neurológico caracterizado por macrocefalia, atrofia cerebral progresiva y distonía. Por su evolución crónica es una enfermedad subdiagnosticada, de tal forma que pueden pasar varios años hasta que la sintomatología o las neuroimágenes sugieren la etiología metabólica. Sin embargo, algunos pacientes presentan la forma aguda usualmente desencadenada por una infección entre los 6 y 18 meses de edad. Por ser susceptible de manejo nutricional, es necesario hacer tempranamente el diagnóstico e iniciar el tratamiento, para prevenir o mejorar las complicaciones y enfermedades intercurrentes. Es de importancia considerar la AG-1 en el diagnóstico diferencial de pacientes con parálisis cerebral espástica o disquinética sin una historia clara de eventos hipóxicos, así como en pacientes con regresión en los hitos del neurodesarrollo. Se describe un caso con presentación aguda, que ilustra el curso clínico y el enfoque diagnóstico de la enfermedad.

Glutaric acidemia type I (GA-1) is a neurological disease of metabolic ethiology. Although considered rare, it is one of the most frequent inborn errors of metabolism in Colombia. GA-1 is caused by alterations in lysine, hydroxylysine and tryptophan metabolism, resulting in the accumulation of glutaric and 3-hydroxyglutaric acids in body fluids. Clinically, it is characterized by macrocephaly, progressive cerebral atrophy, and dystonia secondary to striatal degeneration. Due to its chronic evolution, it is usually under- diagnosed, so that several years may pass before suggestive symptoms or brain imaging findings are discovered. In some patients, the disease may appear acutely triggered by an infection between 6 and 18 months of age. Due to the availability of nutritional treatment, it is necessary to make an early diagnosis and to start treatment, in order to prevent or improve complications and associated diseases. It is important to consider GA-1 in the differential diagnosis of patients with spastic or dyskinetic cerebral palsy without a clear history of hypoxic events, as well as in patients with regression in neurological development. We report a case with acute presentation to exemplify the natural history of the disease and the diagnostic approach to it.

A Acidemia Glutárica tipo-1 é um dos erros inatos do metabolismo diagnosticados com maior frequência na Colômbia. É consequência de uma alteração no metabolismo dos aminoácidos lisina, hidroxilisina e triptófano, da que resulta acumulação de ácidos glutárico e 3-hidroxiglutárico nos fluidos corporais. Clinicamente é um transtorno neurológico caracterizado por macrocefalia, atrofia cerebral progressiva e distonia. Por sua evolução crônica é uma doença subdiagnosticada, de tal forma que podem passar vários anos até que a sintomatologia ou as neuroimagens sugerem a etiologia metabólica. No entanto, alguns pacientes apresentam a forma aguda usualmente desencadeada por uma infecção entre os 6 e 18 meses de idade. Por ser susceptível de manejo nutricional, é necessário fazer cedo o diagnóstico e iniciar o tratamento, para prevenir ou melhorar as complicações e doenças intercorrentes. É de importância considerar a AG-1 no diagnóstico diferencial de pacientes com paralisia cerebral espástica ou disquinética sem uma história clara de eventos hipóxicos, bem como em pacientes com regressão nas metas do neurodesenvolvimento. Descreve-se um caso com apresentação aguda, que ilustra o curso clínico e o enfoque diagnóstico da doença.

Cuantificación de aminoácidos en plasma empleando Cromatografía Líquida de Alta Eficiencia / Plasma amino acid quantification using High Performance Liquid Chromatography

Las aminoacidopatías son errores innatos del metabolismo intermediario de los aminoácidos. Su confirmación diagnóstica y seguimiento se realiza con la cuantificación de aminoácidos libres en fluidos biológicos por técnicas como la cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC), para lo que es necesario comparar con valores de referencia normales. La población colombiana no cuenta con estos valores disponibles y el diagnóstico es realizado por comparación con los de otras poblaciones. En el presente trabajo se obtuvieron valores de referencia de aminoácidos en plasma en una población de niños (n=36) y adultos no afectados (n=17), mediante HPLC por derivatización postcolumna con ninhidrina. Los valores de referencia obtenidos fueron ligeramente más elevados que los informados para otras poblaciones y permitieron la identificación de doce casos de aminoacidopatías, incluyendo fenilcetonuria clásica, hiperfenilalaninemia, hiperglicinemia no cetósica, desórdenes del ciclo de la urea, tirosinemia. La implementación de la cuantificación de aminoácidos por HPLC y la obtención de los valores de referencia de aminoácidos en plasma permitirán aumentar el conocimiento sobre la incidencia de las aminoacidopatías en el país para garantizar, junto con otros factores, su diagnóstico preciso y oportuno y la implementación de un adecuado seguimiento nutricional.

Aminoacidopathies are inborn errors of the amino acid intermediary metabolism. The benchmark method used for their diagnosis and monitoring is the quanti!cation of free amino acids in biological fluids using High Performance Liquid Chromatography (HPLC), which needs to be compared against normal reference values. However, those amino acid reference values are not available for the Colombian population and the diagnosis is usually made using values from American or European populations. In this work, plasma amino acid reference values in non-affected children (n=36) and adults (n=17) were established, using an HPLC method with a postcolumn derivatization with ninhidrine. Plasma amino acid reference values in a Colombian population were slightly higher compared with those reported for other populations, and enabled the identification of twelve aminoacidopathies including urea cycle disorders, phenylketonuria, hyperphenylalaninemia, nonketotichyperglycinemia, hepatorrenaltyrosinemia and maple syrup urine disease. The implementation of amino acid cuantification by HPLC and the construction of plasma amino acid reference values is very useful for a suitable and precise diagnosis of amino acid disorders, the implementation of proper nutritional treatments, and an increased knowledge of aminoacidopathy incidence in Colombia.