Análisis de la calidad de la anticoagulación con antagonistas de la vitamina K en tres escenarios clínicos en México / Analysis of the quality of anticoagulation with vitamin K antagonists in three clinical scenarios in Mexico

Resumen Introducción: Los antagonista de la vitamina K (AVK) son una alternativa terapéutica en los pacientes con enfermedad tromboembólica venosa; sin embargo, numerosos factores afectan su farmacología. Objetivo: Evaluar la calidad de la anticoagulación AVK durante tres diferentes periodos en México. Métodos: Estudio prospectivo, anidado en cohortes de pacientes en tres escenarios clínicos entre los años 2013-2019. Se incluyeron pacientes no hospitalizados con indicación para recibir AVK por al menos 12 meses, quienes fueron manejados de acuerdo con el criterio del médico tratante. Resultados: Las características generales de los pacientes fueron similares entre los grupos, excepto por la indicación para usar los AVK. Se analizaron los resultados de 4148 pacientes y 38 548 evaluaciones de INR. Los tiempos en rango terapéutico durante las tres fases del estudio y los datos acumulados fueron significativamente mayores en la clínica de anticoagulación. Solo el número de visitas de control de los pacientes se asoció significativamente con los resultados, a diferencia de la edad, el sexo y el tipo de AVK. Conclusiones: Los AVK se utilizan ampliamente, pero es difícil alcanzar la meta terapéutica, sobre todo en servicios clínicos no especializados. La creación de clínicas de anticoagulación es una necesidad urgente en el sistema mexicano de salud.

Abstract Introduction: Vitamin K antagonists (VKA) are a therapeutic alternative in patients with venous thromboembolic disease; however, numerous factors affect their pharmacology. Objective: To evaluate the quality of VKA anticoagulation at three different time periods in Mexico. Methods: Prospective study, nested in patient cohorts at three different clinical scenarios between 2013 and 2019. Outpatients with indication for treatment with VKAs for at least 12 months were included. Patients were managed according to the criteria of the treating physician. Results: Patient general characteristics were similar between groups, except for the VKA indication. The results of 4,148 patients and 38,548 INR assessments were analyzed. The times in therapeutic range during the three phases of the study and pooled data were significantly higher for the anticoagulation clinic. Only the number of patient visits was significantly associated with the results, unlike age, gender, and type of VKA. Conclusions: VKAs are widely used, but it is difficult for therapeutic goals to be achieved, especially in non-specialized clinical services. Creation of anticoagulation clinics is an urgent need for the Mexican health system.

Factores genéticos del sistema hemostático en pacientes jóvenes con infarto agudo del miocardio / Genetic factors of the hemostatic system in young patients with myocardial infarction

La enfermedad arterial coronaria (EAC) es la primera causa de muerte en todo el mundo y representa un problema de salud pública en México. El infarto agudo del miocardio (IAM) representa la principal complicación trombótica de la EAC. Aproximadamente 9 % de los nuevos casos está constituido por sujetos menores de 45 años. El IAM se produce por el desarrollo de un trombo en el sitio de la placa aterosclerosa, generando oclusión arterial súbita con isquemia y muerte celular. El IAM resulta de la interacción entre factores genéticos y ambientales. Existen diversos factores de riesgo modificables como la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, el tabaquismo, la obesidad y la hipercolesterolemia asociados con el IAM. Sin embargo, numerosos pacientes con IAM no presentan factores de riesgo modificables. En la última década se han identificado variantes genéticas en las proteínas relacionadas con los sistemas de coagulación y fibrinólisis, receptores plaquetarios, disfunción endotelial, flujo sanguíneo anormal, metabolismo de la homocisteína, estrés oxidativo, los cuales se asocian a desarrollo del IAM. La identificación de los polimorfismos asociados a la enfermedad arterial coronaria permitirá desarrollar mejores estrategias de tratamiento e identificación de individuos con alto riesgo para EAC y medidas preventivas en etapas tempranas.

BACKGROUND: Coronary artery disease (CAD) is the first cause of death worldwide and represents a public health issue in our country. Acute myocardial infarction (AMI) represents the main thrombotic complication of CAD. Approximately 9% of the new events of MI occur in patients <45 years of age. DISCUSSION: AMI is produced by development of a thrombus at the site of an atherosclerotic plaque that initiates abrupt arterial occlusion, with ischemia and cell death. AMI results from the interaction of gene-environment factors. There are several modifiable factors such as hypertension, diabetes, smoking, obesity, and hypercholesterolemia associated with AMI. However, in a large number of patients with AMI, modifiable risk factors are not present. In the last decade, several genetic variants (polymorphisms) have been identified associated with AMI in genes related to coagulation proteins, fibrinolytic system, platelet receptors, homocysteine metabolism, endothelial dysfunction, abnormal blood flow and oxidative stress. CONCLUSIONS: Identifying the genes associated with CAD will allow us to develop more efficacious treatment strategies and will also help to identify at-risk subjects, thereby enabling the introduction of early preventive measures. Thus, many research efforts continue to address the identification of acquired and inherited risk factors of this complex disease.

Valor pronóstico de los niveles de interleucina-6 en pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST / Prognostic value of serum levels of interleukin-6 in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction

Introducción: La interlucina-6 (IL6) participa en la aterogénesis y en el fenómeno aterotrombótico más catastrófico: el infarto agudo del miocardio con elevación del ST (IAM CEST). El objetivo de esta investigación fue evaluar el pronóstico de los niveles elevados de IL6 para eventos cardiovasculares mayores en pacientes con IAM CEST. Material y métodos: Estudiamos pacientes consecutivos con diagnóstico de IAM CEST de acuerdo con los criterios convencionales establecidos por la ACC/AHA/ESC. Se determinó IL6 sérica a las 24 horas de iniciado el evento, mediante quimioluminiscencia. Las variables de desenlace fueron arritmias, angina, falla cardiaca, reinfarto no fatal y muerte, o la combinación de ellas durante la hospitalización. Resultados: Incluimos 97 pacientes; el punto de corte de IL6 para identificar a los pacientes con alto riesgo fue de 20 pg/ml. En el grupo I (< 20 pg/ml) fueron 46 pacientes y en el grupo II (> 20 pg/ml), 51 (IL6 11.52 + 4.83 pg/ml versus 63.19 + 44.4 pg/ml, p < 0.0001). Fue más frecuente la muerte (2.2 versus 15.7 %, p = 0.023, RR 1.16 IC 95 % = 1.02-1.31) y el punto final combinado durante la hospitalización en el grupo II (21.7 versus 51 %, p = 0.003, RR = 1.59, IC 95 % = 1.16-2.19). La clase de Killip > 2 y los niveles de IL6 > 20 pg/ml fueron factores independientes para el punto final combinado. Conclusiones: Los niveles de IL6 > 20 pg/ml en IAM CEST se asociaron significativamente a más eventos cardiovasculares durante la hospitalización.

BACKGROUND: Interleukin-6 (IL6) plays a role in atherogenesis as well as in most atherothrombotic phenomenon such as ST-segment elevation acute myocardial infarction (STEAMI). Our objective was to evaluate serum levels of IL6 as prognostic value for major clinical in-hospital events in patients with STEAMI. METHODS: We studied consecutive patients with diagnosis of STEAMI according to ACC/AHA/ESC criteria. Twenty four hours after the acute event, IL6 was determined by chemiluminescence method. The major cardiovascular end points were arrhythmias, angina, heart failure, reinfarction and death. RESULTS: Included were 97 patients. The level of IL6 to identify high-risk patients was 20 pg/ml. Forty six patients had <20 pg/ml (group I), and 51 patients had >20 pg/ml (group II). Mean value of IL6 was 11.52 +/- 4.83 pg/ml vs. 63.19 +/- 44.4 pg/ml (p <0.0001). Death was more frequent (2.2 vs. 15.7%, p = 0.023, RR 1.16 95% CI 1.02-1.31) and the end point combined during hospitalization in group II was 21.7 vs. 51% (p = 0.003 RR 1.59 95% CI 1.16-2.19). Multivariate logistic regression analysis identified Killip class > or = 2 and IL6 levels > or = 20 pg/ml as predictors for in-hospital end point. CONCLUSIONS: Serum levels of IL6 >20 pg/ml in the first 24 h after STEAMI were significantly associated with higher frequency of in-hospital outcomes such as arrhythmias and death.

Determinación cualitativa de marcadores de necrosis miocárdica desde la fase prehospitalaria del síndrome coronario agudo / Qualitative determination of markers for myocardiac necrosis during pre-hospital admission for acute coronary syndrome

Objetivo: medir el valor diagnóstico que tienen la troponina I, mioglobina y creatinfosfocinasa MB (CPK-MB) desde la fase de atención prehospitalaria, en pacientes con dolor torácico. Material y métodos: pacientes consecutivos que solicitaron atención prehospitalaria con ambulancia de terapia intensiva o que se encontraban en las primeras horas de hospitalización por dolor torácico. A todos se les realizó electrocardiograma de 12 derivaciones en la ambulancia o en el servicio de urgencias, y se les determinó nivel de creatinfosfocinasa sérica total (como patrón de referencia). Fueron distribuidos en cinco grupos: grupo I, 13 pacientes con infarto agudo del miocardio sin elevación del segmento ST; grupo II, 11 pacientes con angina inestable; grupo III, 14 pacientes con dolor torácico atípico para angina; grupo IV, cinco sujetos sanos; grupo V, cinco pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST. Se hizo una evaluación cualitativa con un dispositivo automático de interpretación rápida para troponina I, mioglobina y CPK-MB. Resultados: 48 pacientes con edad promedio de 55 + 18 años: 25 hombres (52 %) y 23 mujeres (48 %). La mediana del tiempo de evolución de iniciados los síntomas fue de 3.5 horas (cuartiles 25, 75: 2 a 6). Para la troponina I, mioglobina y CPK-MB, la especificidad fue de 94, 91 y 94 %; la sensibilidad fue de 100 % para los tres marcadores, al igual que el valor predictivo negativo; el valor predictivo positivo fue de 89, 84 y 89 %, y el cociente de probabilidad de 8.7, 5.5 y 8.7, respectivamente. Conclusiones: desde la fase prehospitalaria, la troponina I, mioglobina y CPK-MB tienen alto valor diagnóstico en el síndrome coronario agudo. Su determinación es recomendable como parte del protocolo de diagnóstico y de gran ayuda para decidir la hospitalización y el tratamiento.

OBJECTIVE: We measured the diagnostic value of troponin I (TnI), mioglobin (Miog) and creatine kinase MB (CPK-MB) in patients with thoracic pain during the period of preadmission to the hospital. METHODS: We included patients who requested prehospital attention with intensive therapy ambulance or who were in the first hours of hospitalization for thoracic pain. A 12-lead electrocardiogram was carried out in the ambulance or in the emergency room. The levels of total creatine phosphokinase were determined (as reference pattern). Five study groups were included: group I, 13 patients with acute myocardial infarction without elevation of the ST segment; group II, 11 patients with unstable angina; group III, 14 patients with atypical thoracic pain for angina; group IV, five healthy patients; and group V, five patients with acute myocardial infarction with elevation of the ST segment. A qualitative evaluation was made with an automatic device for quick interpretation of TnI, Miog and CPK-MB. RESULTS: Forty eight patients were studied with an average age of 55+/-18 years, 25 men (52%) and 23 women (48%), average time of symptom evolution was 3.5 h (quartiles 2 and 6 h). Total level of CPK was taken as a reference pattern. Sensitivity of TnI, Miog, and CPK-MB was 100%, specificity was 94, 91 and 94%, respectively. Positive predictive value was 89, 84 and 89%, respectively. Negative predictive value was 100%. Likelihood of probability was 8.7, 5.5 and 8.7, respectively. CONCLUSIONS: TnI, Miog and CPK-MB have high diagnostic value in acute coronary syndrome (ACS) from the time of prehospital admission. Determination is advisable as part of the diagnostic protocol, which is of great importance in order to plan the hospitalization and treatment in this group of patients.

El kininógeno de alto peso molecular: su participación en la respuesta inflamatoria y en la angiogénesis. Propiedades y posible aplicación terapéutica / High molecular weight kininogen in inflammation and angiogenesis: a review of its properties and therapeutic applications

The plasma kallikrein-kinin system (KKS) participates in the pathogenesis of inflammatory reactions involved in cellular injury, coagulation, fibrinolysis, kinin formation, complement activation, cytokine secretion and release of proteases. It has been shown that KKS activation in the systemic inflammatory response syndrome results in decrease of its component plasma proteins. Similar changes have been documented in diabetes, sepsis, children with vasculitis, allograft rejection, disseminated intravascular coagulation, patients with recurrent pregnancy losses, hereditary angioedema, adult respiratory distress syndrome and coronary artery disease. Direct involvement of the KKS in the pathogenesis of experimental acute arthritis and acute and chronic enterocolitis has been documented by previous studies from our laboratory using experimental animal models. It has been found that in HK deficient Lewis rats, experimental IBD was much less severe. We showed a genetic difference in kininogen structure between resistant Buffalo and susceptible Lewis rats, which results in accelerated cleavage of HK and it is responsible for the susceptibility to the inflammatory process in the Lewis rats. It has been demostrated that therapy with a specific plasma kallikrein inhibitor (P8720) modulated the experimental enterocolitis, arthritis and systemic inflammation. Furthermore, it has been shown that a bradykinin 2 receptor (B2R) antagonist attenuates the inflammatory changes in the same animal model. We have showed that a monoclonal antibody targeting HK decreases angiogénesis and arrests tumor growth in a syngeneic animal model. In summary, these results indicate that the plasma KKS plays a central role in the pathogenesis of chronic intestinal inflammation, arthritis and angiogenesis.

Se ha demostrado la participación del sistema plasmático de kalikreína-kininas (KKS) en el proceso inflamatorio, el cual incluye reacciones de daño celular, coagulación y fibrinólisis, formación de kininas, activación del complemento, secreción de citoquinas y liberación de proteasas. El KKS se encuentra activado en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica con una disminución en la concentración plasmática de las proteínas que lo constituyen. También se ha demostrado una activación similar en la diabetes, choque séptico, vasculitis en infantes, enfermedad injerto-huésped, coagulación intravascular diseminada, pacientes con abortos de repetición, angioedema hereditario, el síndrome de estrés respiratorio del adulto y enfermedad coronaria arterial. Mediante el uso de modelos animales experimentales, nuestro laboratorio ha demostrado una participación directa del KKS en la patogénesis de la artritis experimental aguda y la enterocolitis aguda y crónica. Se ha demostrado que en la rata tipo Lewis, cuando es deficiente de kininógeno de alto peso molecular (HK), la enfermedad inflamatoria intestinal es menos severa comparada con la presentada en ratas con niveles normales de HK como la Buffalo. Nosotros mostramos una diferencia entre el gene que codifica la molécula del kininógeno de la rata tipo Buffalo (resistentes) y Lewis (susceptibles), que resulta en un incremento de la actividad proteolítica de kalikreína sobre su substrato HK, lo cual predispone a las ratas Lewis al desarrollo de la enfermedad inflamatoria crónica. Se ha demostrado una disminución en las manifestaciones inflamatorias sistémicas de la enterocolitis y artritis experimental mediante el uso de un inhibidor específico de la kalikreína (P8720). Además, el antagonista del receptor 2 de la bradikinina (BR2) atenuó los cambios inflamatorios en el mismo modelo animal. Asimismo, se ha demostrado que las ratas Lewis deficientes de kininógeno desarrollaron inflamación intestinal sistémica menos severa. Mediante el uso del anticuerpo monoclonal C11C1 contra HK se logró una disminución de la angiogenesis y, consecuentemente, el crecimiento tumoral. En conclusión, los resultados demuestran que el sistema plasmático de KKS desempeña un papel preponderante en la patogénesis de la artritis reumatoide, la enfermedad intestinal crónica y en el proceso angiogénico.