Ghrelina e secretagogos do hormônio de crescimento (GHS): modulação da secreção do hormônio de crescimento e perspectivas terapêuticas: [revisão] / Ghrelin and growth hormone secretagogues (GHS): modulation of growth hormone secretion and therapeutic applications: [review]

A secreção do hormônio de crescimento (GH) é modulada pelo hormônio liberador de hormônio de crescimento (GHRH) e pela somatostatina. Na última década foi descoberto um terceiro mecanismo de controle, envolvendo os secretagogos de GH (GHS). A ghrelina, o ligante endógeno do receptor dos GHS, é um peptídeo acilado produzido no estômago, que também é sintetizado no hipotálamo. Este peptídeo é capaz de liberar GH, além de aumentar a ingesta alimentar. A ghrelina endógena parece amplificar o padrão básico de secreção de GH, ampliando a resposta do somatotrofo ao GHRH, estimulando múltiplas vias intracelulares interdependentes. Entretanto, seu local de atuação predominante é o hipotálamo. Neste trabalho, será apresentada revisão sobre a descoberta da ghrelina, os mecanismos de ação e o possível papel fisiológico dos GHS e da ghrelina na secreção de GH e, finalmente, as possíveis aplicações terapêuticas destes compostos.

Growth hormone-releasing hormone (GHRH) and somatostatin modulate growth hormone (GH) secretion. A third mechanism was discovered in the last decade, involving the action of growth hormone secretagogues (GHS). Ghrelin, the endogenous ligand of the GHS-receptor, is an acylated peptide mainly produced by the stomach, but also synthesized in the hypothalamus. This compound increases both GH release and food intake. Endogenous ghrelin might amplify the basic pattern of GH secretion, optimizing somatotroph responsiveness to GHRH, activating multiple interdependent intracellular pathways. However, its main site of action is the hypothalamus. In the current paper it is reviewed the available data on the discovery of this peptide, the mechanisms of action and possible physiological roles of the GHS and ghrelin on GH secretion, and finally, the possible therapeutic applications of these compounds.

Effect of one month ketoconazole treatment on GH, cortisol and ACTH release after ghrelin, GHRP-6 and GHRH administration in patients with cushing’s disease

GH responses to ghrelin, GHRP-6, and GHRH in Cushing’s disease (CD) are markedly blunted. There is no data about the effect of reduction of cortisol levels with steroidogenesis inhibitors, like ketoconazole, on GH secretion in CD. ACTH levels during ketoconazole treatment are controversial. The aims of this study were to compare the GH response to ghrelin, GHRP-6, and GHRH, and the ACTH and cortisol responses to ghrelin and GHRP-6 before and after one month of ketoconazole treatment in 6 untreated patients with CD. Before treatment peak GH (mg/L; mean ± SEM) after ghrelin, GHRP-6, and GHRH administration was 10.0 ± 4.5; 3.8 ± 1.6, and 0.6 ± 0.2, respectively. After one month of ketoconazole there was a significant decrease in urinary cortisol values (mean reduction: 75 percent), but GH responses did not change (7.0 ± 2.0; 3.1 ± 0.8; 0.9 ± 0.2, respectively). After treatment, there was a significant reduction in cortisol (mg/dL) responses to ghrelin (before: 30.6 ± 5.2; after: 24.2 ± 5.1). No significant changes in ACTH (pg/mL) responses before (ghrelin: 210.9 ± 69.9; GHRP-6: 199.8 ± 88.8) and after treatment (ghrelin: 159.7 ± 40.3; GHRP-6: 227 ± 127.2) were observed. In conclusion, after short-term ketoconazole treatment there are no changes in GH or ACTH responses, despite a major decrease of cortisol levels. A longer period of treatment might be necessary for the recovery of pituitary function.

Na doença de Cushing (DC), as respostas do GH à ghrelina, ao GHRP-6 e ao GHRH estão diminuídas. Não existem dados sobre o efeito da redução dos níveis de cortisol, após cetoconazol, na secreção de GH na DC. Nessa situação, os níveis de ACTH são variáveis. Os objetivos do estudo são comparar as respostas do GH à administração de ghrelina, GHRP-6 e GHRH, e de ACTH e cortisol à ghrelina e ao GHRP-6 antes e após um mês de tratamento com cetoconazol em 6 pacientes com DC não tratados. Antes do tratamento, o pico de GH (mg/L; média ± EPM) após a administração de ghrelina, GHRP-6 e GHRH foi de 10,0 ± 4,5; 3,8 ± 1,6 e 0,6 ± 0,2, respectivamente. Após um mês de cetoconazol, ocorreu diminuição significante do cortisol urinário (redução média: 75 por cento), mas as respostas de GH permaneceram inalteradas (7,0 ± 2,0; 3,1 ± 0,8; 0,9 ± 0,2, respectivamente). Após o tratamento, houve redução da resposta de cortisol (mg/dL) à ghrelina (antes: 30,6 ± 5,2; após: 24,2 ± 5,1), mas não ocorreram mudanças nas respostas de ACTH (pg/mL) (ghrelina antes: 210,9 ± 69,9; após: 159,7 ± 40,3; GHRP-6 antes: 199,8 ± 88,8; após: 227 ± 127,2). Assim, o tratamento a curto prazo com cetoconazol não modificou as respostas de GH ou ACTH, apesar da redução do cortisol. Para a recuperação da função hipofisária deve ser necessário um período de tratamento maior.

From growth hormone-releasing peptides to ghrelin: discovery of new modulators of GH secretion

A secreção de hormônio de crescimento (HC) é modulada pelo hormônio liberador de HC e pela somatostatina. Na ultima década foi descoberto um terceiro mecanismo de controle, envolvendo os secretagogos de HC. A ghrelina é um peptídeo acilado, descoberto recentemente, que é produzido no estômago, porém também é sintetizado no hipotálamo. Este peptídeo é capaz de liberar HC, além de aumentar a ingestão alimentar. A ghrelina endógena parece amplificar o padrão básico de secreção de HC, ampliando a resposta do somatotrófo ao hormônio liberador de HC. Este peptídeo estimula múltiplas vias intracelulares interdependentes no somatotrófo, envolvendo a proteína quinase C, proteína quinase A e sistemas moduladores de cálcio extracelular. Entretanto, como a liberação de HC induzida pela ghrelina in vivo é mais acentuada que in vitro, seu local de atuação predominante é no hipotálamo. Nesse artigo apresentamos uma revisão sobre a descoberta da ghrelina, os dados existentes sobre os mecanismos de ação e possível papel fisiológico dos secretagogos de HC e da ghrelina na secreção de HC e, finalmente, os efeitos da administração endovenosa destes peptídeos sobre a secreção de HC no homem.

Influência dos glicocorticóides sobre o eixo somatotrófico / Influence of glucocorticoids on the somatotrophic axis

A secreçäo de hormônio de crescimento (growth hormone, GH) é modulada por uma interaçäo complexa entre dois fatores hipotalâmicos: o hormônio liberador do GH (GH-releasing hormone, GHRH) e a somatostatina (SRIF). Recentemente foi sugerida a existência de uma terceira via fisiológica de regulaçäo deste hormônio, mediada pelos GHS (growth hormone secretagogues) e provavelmente pelo peptídeo endógeno, ghrelina. Os glicocorticóides (GCs) influenciam a secreçäo de GH atuando em diversos níveis, apesar dos mecanismos envolvidos nessas múltiplas açöes näo estarem totalmente elucidados. Além disso, esses esteróides têm efeitos estimulatórios ou inibitórios na liberaçäo de GH, dependendo do modelo experimental, duraçäo da exposiçäo, dose, tipo e via de administraçäo, entre outros. Embora controvertida, a administraçäo aguda de GCs aumenta a secreçäo de GH em humanos. No entanto, quando presente em níveis suprafisiológicos por períodos mais longos (meses ou anos), os GCs inibem a liberaçäo de GH. O efeito desses esteróides na IGF-1 e IGFBPs säo bastante controvertidos

Apoplexia hipofisária em macro-prolactinomas durante tratamento com bromocriptina oral e injetável: relato de 2 casos / Pituitary apoplexy in macro-prolactinomas during treatment with oral and injected bromocriptine: report of 2 cases

Apoplexia hipofisária é caracterizada clinicamente por cefaiéia súbita, frequentemente acompanhada por vômitos e sinais de irritaçao meníngea, além de alteraçoes de campo visual e oftalmoplegia. Descrevemos 2 casos de pacientes com macroprolactinomas que, durante o tratamento com bromocriptina oral ou injetável, desenvolveram apoplexia. O primeiro caso foi tratado clinicamente e o segundo através de cirurgia transesfenoidal. Ambos apresentaram melhora clínica e tomográfica. A apoplexia hipofisária é uma entidade pouco frequente em macroprolactinomas tratados com bromocriptina. Esta última, apesar de ter sido utilizada nos 2 casos relatados, nao poderia ser responsabilizada como fator causal.

Sindrome de Klinefelter associada a prolactinoma: descriçäo de um caso / Klinefelter's syndrome associated with prolactinoma: a case report

Descrevemos o caso de um indivíduo portador de síndrome de Klinefelter associada a um tumor hipofisário produtor de prolactina. O paciente apresentou quadro de hipogonadismo na vigência de terapêutica substitutiva adequada com testosterona, sendo entäo aventada a hipótese diagnóstica de hiperprolactinemia, que se confirmou após disagem sérica de prolactina. Foi iniciado tratamento com bromocriptina oral, sendo posteriormente utilizada bromocriptina injetável (Parlodel-LAR Sandoz) devido à intolerancia à forma oral. Houve resposta terapêutica satisfatória com diminuiçäo dos níveis de prolactina e reduçäo do volume tumoral. Ainda que algumas neoplasia como carcinoma de mama e tumores de células germinativas, ocorram mais frequentemente em pacientes com síndrome de Klinefelter, a associaçäo com adenoma hipofisário produtor de prolactina ainda näo foi relatada. Em conclusäo, a presença de hipogonadismo em pacientes com síndrome de Klinefelter recebendo terapêutica substitutiva adequada com testosterona, pode indicar a presença de hiperprolactinemia