RESUMEN
Abstract:CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 metabolize around 40 % of drugs and their genes vary across populations. The Costa Rican population has a trihybrid ancestry and its key geographic location turns it into a suitable scenario to evaluate interethnic differences across populations. This study aims to describe the diversity of CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 polymorphisms in Costa Rican populations in the context of their ancestry. A total of 448 healthy individuals were included in the study: Bribri (n= 47), Cabécar (n= 27), Maleku (n= 16), Guaymí (n= 30), Huetar (n= 48), Chorotega (n= 41), Admixed/Mestizos from the Central Valley/Guanacaste (n= 189), and Afro-Caribbeans (n= 50) from Limón. CYP2C9 (alleles *2, *3, *6) and CYP2C19 (*2, *3, *4, *5, *17) genotypes were determined by Real-Time PCR. African, European and Native American ancestry were inferred using 87 ancestry informative markers. The frequency of the decreased activity allele CYP2C9*2 is lower in the self-reported Amerindian groups compared to the admixed population, and the highest frequencies of CYP2C19*2 (null activity) and the CYP2C19*17 (increased activity) were found in the self-reported AfroCaribbean population. Moreover, a frequency of 0.7 % CYP2C9 gPMs in the Admixed population and a variable frequency of CYP2C19 gUMs (0.0-32.6 %, more prevalent in Afro-Caribbeans) in Costa Rican populations, was found. Finally, the following alleles were positively correlated with genomic African ancestry and negatively correlated with genomic Native American ancestry: CYP2D6*5 (null activity), CYP2D6*17 (decreased activity), CYP2D6*29 (decreased activity) and CYP2C19*17 (increased activity). No correlation for CYP2C9 polymorphisms and genomic ancestry was found. Further studies assessing the CYP2C9 and CYP2C19 sequence in these populations, preferentially by sequencing these genes, are warranted. Rev. Biol. Trop. 64 (3): 1067-1076. Epub 2016 September 01.
ResumenCYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 metabolizan aproximadamente el 40 % de los fármacos y los genes que las codifican varían en las distintas poblaciones humanas. La población costarricense posee ancestría trihíbrida y su posición geográfica estratégica la convierten en un escenario idóneo para evaluar la variabilidad interétnica en sus poblaciones multiétnicas. El presente estudio tiene como objetivo describir la diversidad de los polimorfismos CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 en las poblaciones costarricenses en el contexto de su ancestría. Un total de 448 individuos sanos fueron incluidos: Bribri (n= 47), Cabécar (n= 27), Maleku (n= 16), Guaymí (n= 30), Huetar (n= 48), Chorotega (n= 41), mestizos del Valle Central y Guanacaste (n= 189) y afrocaribeños de Limón (n= 50). Los genotipos CYP2C9 (alelos *2, *3, *6) y CYP2C19 (*2, *3, *4, *5 y *17) fueron determinados mediante PCR tiempo real. Las ancestrías africana, europea y nativa americana fueron inferidas usando 87 marcadores informativos de ancestría. La frecuencia del alelo de actividad disminuida CYP2C9*2 fue menor en los grupos autodefinidos de amerindios que en la población mestiza y las frecuencias más altas de CYP2C19*2 (actividad nula) y CYP2C19*17 (actividad incrementada) se encontraron en la población autodefinida afrocaribeña. Asimismo, se encontró una frecuencia de gPMs CYP2C9 de 0.7 % en la población mestiza y una frecuencia variable de gUMs CYP2C19 (0.0 a 32.6 %, más prevalente en afrocaribeños) en las poblaciones costarricenses. Por último, los siguientes alelos fueron positivamente correlacionados con la ancestría africana y negativamente con la ancestría nativa americana: CYP2D6*5 (actividad nula), CYP2D6*17, CYP2D6*29 (ambos de actividad disminuida) y CYP2C19*17 (actividad incrementada). No se encontró correlación entre los polimorfismos CYP2C9 y la ancestría. Se requieren estudios posteriores que evalúen la secuencia de CYP2C9 y CYP2C19 en estas poblaciones, preferiblemente mediante la secuenciación de estos genes.
Asunto(s)
Humanos , Citocromo P-450 CYP2D6/genética , Población Negra/genética , Indio Americano o Nativo de Alaska/genética , Pueblo Asiatico/genética , Citocromo P-450 CYP2C9/genética , Citocromo P-450 CYP2C19/genética , Polimorfismo Genético , Valores de Referencia , Costa Rica/etnología , Alelos , Autoinforme , Reacción en Cadena en Tiempo Real de la Polimerasa , Frecuencia de los Genes , GenotipoRESUMEN
CYP2D6 differences have already been demonstrated within Latin American populations by the CEIBA.FP Consortium of the Ibero-American Network of Pharmacogenetics (RIBEF, as per the acronym in Spanish). However, within the population of Costa Rica, no research has been conducted until now, even though this population has a trihybrid component ancestry that represents an interesting condition. Thus, the present study was aimed to determine the frequency of Ultra-rapid Metabolizers (UMs) and Poor Metabolizers (PMs) in a Costa Rican population, as well as to determine whether there are differences in the CYP2D6-predicted phenotype frequencies among three Costa Rican groups with different ethnic backgrounds. Additionally, these frequencies of PMs and UMs obtained were compared with Ibero-American populations published data. Finally, we also aimed to describe allele frequencies among different Costa Rican ethnic groups. This research has been undertaken within the framework of the RIBEF CEIBA Consortium studies on Latin American populations. A total of 385 individuals were included in the study: 139 mestizos, 197 Amerindians, and 49 Afro-Caribbeans. CYP2D6 genotypes were determined by XL-PCR and Real-Time PCR. The CYP2D6 variant alleles *2, *3, *4, *5, *6, *10, *17, *29, *35 and *41 were also determined. For the entire Costa Rican population, the frequency of PMs and UMs was 6% and 6.5%, respectively. The percentage of UMs in the mestizo population was higher than in the Amerindian population. CYP2D6 UMs vary from 3.6% to 10.1% and PMs from 1.4% to 10.2% among three Costa Rican groups. The highest frequencies of UMs (10.1%) and PMs (10.2%) were found in the mestizo and Amerindian populations, respectively. In conclusion, the frequencies of UMs and PMs for CYP2D6 varied widely across the mestizo, Amerindian and Afro-Caribbean Costa Rican populations. Future research in this population should be oriented to identify new CYP2D6 variants through sequencing methods, as well as to determine CYP2D6 phenotype, in order to establish the phenotype-genotype relation. Finally, further studies involving genetic markers of ancestry are needed in the Costa Rican population.
El Consorcio de la Red Iberoamericana de Farmacogenética CEIBA.FP ha demostrado que existen diferencias en cuanto a CYP2D6 en las poblaciones latinoamericanas. Sin embargo, hasta ahora, se sabe poco de este gen de importancia farmacogenética en la población de Costa Rica, la cual tiene una ancestría trihíbrida. El presente estudio tiene como objetivos: determinar la frecuencia de los fenotipos extrapolados de CYP2D6 en una población costarricense y determinar si existen diferencias en cuanto a las frecuencias de metabolizadores lentos (PMs) y ultra-rápidos (UMs) entre tres grupos con distinto origen étnico. Adicionalmente, las frecuencias de PMs y UMs obtenidas en este estudio fueron comparadas con datos de poblaciones iberoamericanas. Por último, se pretende describir las frecuencias alélicas en los distintos grupos. En el estudio se incluyeron 385 muestras de individuos: 139 mestizos, 197 amerindios y 49 afro-caribeños. Los genotipos CYP2D6 fueron determinados por XL-PCR y PCR tiempo real. Se determinaron las variantes alélicas *2, *3, *4, *5, *6, *10, *17, *29, *35 y *41. Para la población total estudiada las frecuencia de PMs y UMs fueron respectivamente 6% y 6.5%. El porcentaje de individuos UMs fue mayor en la población mestiza que en la amerindia. La frecuencia de UMs varió de 3.6 a 10.1% y la de PMs de 1.4 a 10.1% en los grupos costarricenses. Las frecuencias más altas de UMs (10.1%) y de PMs (10.2%) se encontraron respectivamente en las poblaciones mestiza y amerindia. En conclusión, las frecuencias de UMs y PMs de CYP2D6 varían ampliamente en las poblaciones mestiza, amerindia y afro-caribeña de Costa Rica. Investigaciones futuras en la población de Costa Rica deberían orientarse a identificar nuevas variantes del CYP2D6 mediante métodos de secuenciación, así como a determi- nar el fenotipo de CYP2D6 con el objetivo de establecer la relación fenotipo-genotipo. Finalmente, es necesario realizar estudios adicionales que involucren marcadores genéticos de ancestría en la población costarricense.
Asunto(s)
Humanos , /genética , Polimorfismo Genético/genética , Población Negra/genética , Costa Rica , Genotipo , Frecuencia de los Genes/genética , Marcadores Genéticos/genética , Indígenas Sudamericanos/genética , Fenotipo , Reacción en Cadena de la PolimerasaRESUMEN
Las diferencias en la capacidad con que cada individuo metaboliza una droga por una vía determinada tiene relevancia clínica para medicamentos de amplio uso, de estrecho margen de seguridad, si esa es la principal vía en la eliminación de la droga, o si el número de alternativas terapéuticas es limitada; por tanto, la información farmacogenética es esencial en la terapéutica individualizada y contribuye a un uso racional de medicamentos. Como el citocromo P4502D6 (CYP2D6) cataliza más del 65 por ciento de los fármacos comúnmente empleados en la práctica habitual, se propusó identificar la presencia de diferentes fenotipos metabolizadores del CYP2D6 en una muestra de 104 sujetos de la población cubana. Se determinó la razón metabólica entre las concentraciones urinarias de debrisoquina y su metabolito 4OH-debrisoquina, cuantificados mediante cromatografía líquida de alta resolución. Se encontró que el 3,84 por ciento de los individuos estudiados son metabolizadores lentos
Asunto(s)
Adulto , Masculino , Humanos , Femenino , Persona de Mediana Edad , Debrisoquina , Polimorfismo Genético/genéticaRESUMEN
SE hace una revisión en la literatura médica de las publicaciones que relacionan las investigaciones sobre esquizofrenia y el virus herpes simplex hominis tipo I. A pesar de resultados contradictorios debe seguirse considerando este virus entre los posibles candidatos en la hipótesis de la etiología viral de esta enfermedad