Ativação da heme oxigenase-1 e via da necroptose como mecanismos imunopatogênicos na infecção de macrófagos por leishmania infantum / heme oxygenase-1 activation and via the necroptose as immunopathogenics mechanisms for the infection of macrophages by Leishmania infantum

A Leishmaniose visceral (LV) apresenta ampla distribuição geográfica e é fatal caso não seja tratada. As manifestações hematológicas são constantes na LV e em casos não tratados os pacientes evoluem à óbito por sangramento maciço ou anemia grave. Neste cenário, mecanismos ligados à morte celular, hemólise, metabolismo do heme e atividade da enzima heme oxigenase podem estar envolvidos na imunopatogênese da LV. A heme oxigenase (HO) tem importantes propriedades regulatórias e está envolvida em processos fisiológicos e patofisiológicos como citoproteção e inflamação. Nesse projeto testamos a hipótese de que a ativação da enzima heme oxigenase-1 (HO-1) favorece a infecção por Leishmania infantum chagasi, principal agente etiológico da LV humana no Brasil e de que mecanismos de morte celular inflamatória induzida por heme estão associados com a resistência ao parasita. Nossas observações nesse trabalho indicam que a enzima HO-1 é induzida em macrófagos durante a infecção por L. chagasi e que a indução farmacológica da HO-1, pela CoPP aumenta a carga parasitária de macrófagos infectados por L. chagasi e reduz a produção de mediadores próinflamatórios. Além disso, a HO-1 favorece um ambiente anti-inflamatório onde prevalece a presença de IL-10...

Visceral leishmaniasis (VL) is a widespread disease and is fatal if left untreated. Hematological manifestations are common in VL and untreated patients evolve to death from massive bleeding and severe anemia. In this scenario, mechanisms related to cell death pathways, hemolysis, heme metabolism and enzymatic activity of heme oxygenase may be involved in the immunopathogenesis of the disease. Heme oxygenase (HO) has important regulatory properties and is involved in patho-physiological processes such as cytoprotection and inflammation. This project tested the hypothesis that heme oxygenase- 1 (HO-1) activation favors Leishmania infantum chagasi infection, the main etiologic agent of human VL in Brazil, we also tested whether heme induced inflammatory cell death pathways are involved in resistance to Leishmania infection. Our observations indicate that HO-1 is induced in macrophages infected with L. infantum chagasi and pharmacological induction for HO-1 by CoPP increases parasite load of infected macrophages and reduces production on inflammatory mediators. In addition, HO-1 contributes to the anti inflammatory pathway that favors L. chagasi replication through a higher IL-10/TNF-α...

Papel da proteína heme oxigenase 1 na infecção de macrófagos por leishmania chagasi / Role of heme oxygenase 1 protein on macrophage infection by leishmania chagasi

A leishmaniose visceral (LV) apresenta ampla distribuição geográfica e é fatal caso não seja tratada. As manifestações hematológicas são constantes na LV e em casos não tratados os pacientes evoluem à óbito por sangramento maciço ou anemia grave. Neste cenário, mecanismos ligados à hemólise, metabolismo do heme e atividade da enzima heme oxigenase podem estar envolvidos na imunopatogênese da LV, no entanto essa perspectiva ainda não foi explorada. A heme oxigenase (HO) tem importantes propriedades regulatórias e está envolvida em processos fisiológicos e patofisiológicos como citoproteção e inflamação. Apesar de sua sugestiva participação no contexto da infecção por Leishmania, uma rápida pesquisa no PubMed com as palavras heme oxigenase e Leishmania remete a somente três trabalhos até a presente data. Nesse projeto testaremos a hipótese de que a ativação da enzima heme oxigenase-1 (HO-1) favorece a infecção por Leishmania (L) chagasi, principal agente etiológico da LV humana no Brasil. Nossas observações nesse trabalho indicam que a enzima HO-1 é induzida em macrófagos durante a infecção por L. chagasi e que a indução farmacológica da HO-1, pela CoPP aumenta a carga parasitária de macrófagos infectados por L. chagasi e reduz a produção de mediadores pró-inflamatórios frente à estimulação por LPS, tais como TNF, NO, PGE2, MCP-1, IL-1β e IL-6. Além disso, a HO-1 favorece um ambiente anti-inflamatório onde prevalece a presença de IL-10 sobre a de TNF. Macrófagos derivados de medula óssea de camundongos deficientes no gene HO-1 tem menor carga parasitária, quando infectados por L. chagasi em comparação aos macrófagos de camundongos selvagens. Esses achados indicam um potencial deletério para a HO-1 na infecção por L. chagasi, bem como sugerem possíveis mecanismos envolvidos na imunopatogênese da LV.