A nova declaração de Helsinque e o uso de placebo em estudos clínicos no Brasil: a polêmica continua / The new declaration of Helsinki and the use of placebo in brazilian clinical trials: controversy remains

Em 2000, dada a urgência de adequação à realidade científica vigente, iniciativas de revisão dos aspectos polêmicos da Declaração de Helsinque (DoH) à publicação de sua quinta versão na qual ficou estabelecido que o uso do placebo seria aceito apenas quando nenhum tratamento existisse. A Federal Drug Administration nos E.U.A., todavia, continuou a exigir controle-placebo, adotando o Guia de Boas Práticas Clínicas. Também a Agência ReguladoraEuropeia considerou tal proibição arbitrária e, junto a outras entidades, lançaram-se numa campanha contra a DoH. Em 2002 e 2004, Notas de Clarificação publicadas na DoH provocaram grande comoção mundial, culminando na versão de 2008. Apesarda divergência dentre vários grupos, sobretudo, quanto ao uso do placebo, o texto atual assumiu uma posição neutra, flexibilizando sua aplicação. Todavia, uma vez norma ética, a atual DoH fomentou o reinício das discussões sobre a necessidade de um documento mais ampla e uniformemente aceito. Hoje, esta polêmica ainda continua em alguns países, principalmente no Brasil, onde o Conselho Federal de Medicina (CFM) e a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) proíbem o uso de placebo em estudos clínicos em território nacional, quando existir qualquer tratamento disponível. Este fato eliciou grande polêmica entre agências regulatórias e pesquisadores brasileiros. Assim, dado que, desde Nuremberg, a garantia do não enfraquecimento das normas de proteção dos sujeitos de pesquisa recrutados mundo afora é razão primordial de ser da DoH, a reabertura de diálogo em níveis nacional einternacional se faz premente perante a nova revisão comemorativa de seus 50 anos em 2014...

In 2000, given the urgency for the ethical guidelines adequacy to the present scientific standards, revision initiatives of the most controversial aspects of the Declaration of Helsinki (DoH). These efforts culminated with the publication of its fifth version stating that the use of placebo was acceptable when proven treatmentdoes not exist. The US Federal Drug Administration, however, continued demanding the placebo control and adopted the Good Clinical Practice Guidelines. The European regulatory agency also considered such prohibition arbitrary and, amongst other entities,started a campaign against the DoH. In 2002 and 2004, Clarification Notes published on the DoH promoted extensive controversy worldwide, concluded at its version of 2008. Despite the divergence amongst many groups, especially on placebo use, the current text assumed a more neutral positioning, flexibilising its application. Being an ethical norm, the current DoH re-started the discussions about thenecessity of a document of uniform worldwide acceptance. Today, the controversy still remains in a few countries, especially in Brazil, where governmental regulatory agencies – namely the Federal Council of Medicine and the National Commission for Research Ethics – posed a ban on the placebo use in clinical trials nationally,when there is available treatment, corroborating with the ongoingcontroversy amongst regulatory agencies and researchers in Brazil.Therefore, since Nuremberg, given the warranty of not weakening the protection of research subjects recruited throughout the worldconstitutes the DoH most desired aim, dialogue must be resumed both nationally and internationally, considering the upcoming revisionin 2014, at the DoH 50th anniversary...

Pharmacogenetics of glucocorticoid replacement could optimize the treatment of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency

INTRODUCTION: 21-hydroxylase deficiency is an autosomal recessive disorder that causes glucocorticoid deficiency and increased androgen production. Treatment is based on glucocorticoid replacement; however, interindividual variability in the glucocorticoid dose required to achieve adequate hormonal control has been observed. OBJECTIVE: The present study aimed to evaluate the association between polymorphic variants involved inglucocorticoid action and/or metabolism and the mean daily glucocorticoid dose in 21-hydroxylase deficiency patients. METHODS: We evaluated 53 patients with classical forms of 21-hydroxylase deficiency who were receiving cortisone acetate. All patients were between four and six years of age and had normal androgen levels. RESULTS: The P450 oxidoreductase A503V, HSD11B1 rs12086634, and CYP3A7*1C variants were found in 19 percent, 11.3 percent and 3.8 percent of the patients, respectively. The mean ± SD glucocorticoid dose in patients with the CYP3A7*1C and wild-type alleles was 13.9 ± 0.8 and 19.5 ± 3.2 mg/m²/d, respectively. We did not identify an association between the P450 oxidoreductase or HSD11B1 allelic variants and the mean glucocorticoid dose. CONCLUSION: Patients carrying the CYP3A7*1C variant required a significantly lower mean glucocorticoid dose. Indeed, the CYP3A7*1C allele accounted for 20 percent of the variability in the cortisone acetate dose. The analysis of genes involved in glucocorticoid metabolism may be useful in the optimization of treatment of 21-hydroxylase deficiency.

Repercussão cardiovascular, com e sem álcool, do carbonato de lodenafila, um novo inibidor da PDE5 / Repercusión cardiovascular, con y sin alcohol, del carbonato de lodenafila, un nuevo inhibidor de la PDE5 / Cardiovascular repercussion of lodenafil carbonate, a new PDE5 inhibitor, with and without alcohol consumption

FUNDAMENTO: A disfunção erétil afeta um grande número de homens no mundo e os inibidores de PDE 5 (iPDE5) estão entre os principais métodos de tratamento desses pacientes. O consumo social de álcool e o ato sexual apresentam uma relação considerável. Portanto, a associação entre álcool e iPDE5 pode ocorrer. O carbonato de lodenafila é um novo iPDE5 desenvolvido por uma empresa brasileira. OBJETIVO: Avaliar a repercussão cardiovascular do carbonato de lodenafila, associado ou não ao álcool, assim como as alterações na farmacocinética que esta associação possa determinar. MÉTODOS: Estudo realizado com 15 voluntários sadios que receberam em momentos diferentes o carbonato de lodenafila (CL) na dose de 160 mg em jejum, CL (160 mg) com álcool, ou somente placebo. Esses pacientes foram monitorados por 24 horas, sendo avaliado o quadro clínico, a pressão arterial (PA), a frequência cardíaca (FC), o intervalo QT e também os dados de farmacocinética. RESULTADOS: O carbonato de lodenafila, isoladamente ou associado com álcool, não determinou alterações clínicas significativas na PA ou FC, embora tenha ocorrido diminuição da PA estatisticamente significativa após 4 horas, nos voluntários que receberam medicamento e álcool, assim como um aumento da FC após 6 horas nos pacientes que receberam o CL. A análise do intervalo QT corrigido não mostrou alteração significativa. O álcool aumentou a biodisponibilidade do medicamento em 74 por cento. Houve somente 2 queixas de cefaleia leve, possivelmente associada ao medicamento. CONCLUSÃO: O carbonato de lodenafila, mesmo associado ao álcool, não determinou repercussões clínicas importantes na PA, FC, ou alterações no intervalo QTc; a ingestão com álcool, por sua vez, aumentou significativamente sua biodisponibilidade.

BACKGROUND: Millions of men around the world suffer from erectile dysfunction, for which phosphodiesterase 5 inhibitors (PDE-5 inhibitors) are currently the first treatment option. Sexual activity and alcohol consumption are closely related, and the simultaneous use of alcohol and PDE-5 inhibitors can happen. Lodenafil carbonate is a new PDE-5 inhibitor, developed by a Brazilian pharmaceutical company. OBJECTIVE: This work aimed at evaluating the cardiovascular safety of lodenafil carbonate, with and without simultaneous alcohol consumption. METHODS: Fifteen male volunteers received 160 mg lodenafil carbonate (LC), in three different moments. Participants were assigned to three groups, treated with LC in fasting condition, with alcohol or receiving only placebo. The volunteers were continuously monitored during 24 hours for physical impairment, blood pressure, heart rate, QT interval and lodenafil's pharmacokinetic parameters. RESULTS: Lodenafil carbonate alone or with alcohol did not induce clinically relevant modifications in arterial blood pressure or heart rate. A statistically significant decrease in blood pressure was seen four hours after LC and alcohol intake, and an increase in heart rate six hours after intake of lodenafil carbonate alone. The QTc interval was not significantly modified. Lodenafil carbonate bioavailability was increased in 74 percent when drug intake was associated with alcohol. CONCLUSION: These results show that the use of lodenafil carbonate did not have clinically relevant effects on blood pressure or heart rate, and was not associated with QT interval prolongation. The association of lodenafil carbonate and alcohol affected its pharmacokinetic properties, increasing the bioavailability of the drug.

FUNDAMENTO: La disfunción eréctil afecta a un gran número de hombres en el mundo y los inhibidores de PDE5 (iPDE5) están entre los principales métodos de tratamiento de estos pacientes. El consumo social de alcohol y el acto sexual presentan una relación considerable. Por lo tanto, puede ocurrir una asociación entre alcohol e iPDE5. El carbonato de lodenafila es un nuevo iPDE5 desarrollado por una empresa brasileña. OBJETIVO: Evaluar la repercusión cardiovascular del carbonato de lodenafila, asociado o no al alcohol, así como las alteraciones en la farmacocinética que esta asociación pueda determinar. MÉTODOS: Estudio realizado con 15 voluntarios sanos que recibieron en momentos diferentes el carbonato de lodenafila (CL) en la dosis de 160mg en ayunas, CL (160 mg) con alcohol, o solamente placebo. Estos pacientes fueron monitoreados por 24 horas, siendo evaluado el cuadro clínico, la presión arterial (PA), la frecuencia cardíaca (FC), el intervalo QT y también los datos de farmacocinética. RESULTADOS: El carbonato de lodenafila, aisladamente o asociado con alcohol, no determinó alteraciones clínicas significativas en la PA o FC, aunque se haya registrado una disminución de la PA estadísticamente significativa después de 4 horas en los voluntarios que recibieron medicamento y alcohol, así como un aumento de la FC después de 6 horas en los pacientes que recibieron el CL. El análisis del intervalo QT corregido no mostró alteración significativa. El alcohol aumentó la biodisponibilidad del medicamento en un 74 por ciento. Se registraron sólo 2 quejas de cefalea leve, posiblemente asociada al medicamento. CONCLUSIÓN: El carbonato de lodenafila, aun asociado al alcohol, no determinó repercusiones clínicas importantes en la PA, FC, o alteraciones en el intervalo QTc; la ingestión con alcohol, a su vez, aumentó significativamente su biodisponibilidad.

Estudo multicêntrico da eficácia, tolerabilidade e efeito sobre a calemia da combinação fixa de clortalidona e amilorida no tratamento da hipertensão arterial primária / Multicenter trial on efficacy, tolerability and effect upon kalemia of the fixed combination of chlorthalidone and amiloride in the treatment of primary hypertension n

Em estudo multicêntrico e randomizado, avaliamos a eficácia anti-hipertensiva, tolerabilidade e efeito sobre a calemia da combinação fixa de clortalidona e amilorida comparada à clortalidona isolada no tratamento de pacientes com hipertensão arterial primária estágios 1 e 2. Após três semanas de descontinuidade da medicação anti-hipertensiva prévia, 201 pacientes de ambos os sexos foram randomizados para tratamento com a combinação fixa na dose de 25/5 mg (102 pacientes) ou com a clortalidona isolada na dose de 25 mg (99 pacientes), durante 12 semanas consecutivas. Resultados: observamos que a combinação fixa apresentou alta eficácia anti-hipertensiva (ΔPA = 21,7/12,6 mmHg, percentual de respondedores igual a 80,4 e 67,4

Estudo multicêntrico aberto d uso do cefprozil no tratamento da sinusite aguda e da otite média aguda em adolscentes e adultos / An open, non-comparative multicentr study in the treatment of acute sinusitis and acute otitis media in adolescents and adults

O cefprozil é uma cefalosporina de segunda geraçäo, de uso oral, com perfil betalactâmico estável e indicado em infecçöes como amigdalite, sinusite, otite média e pneumonia. Quinhentos e cinqüenta e cinco pacientes (555), com idade maior ou igual a 13 anos, sendo 187 com diagnóstico clínico de otite média aguda (OMA) e 368 com diagnóstico clínico e radiológico de sinusite aguda, foram incluídos em um estudo clínico multicêntrico aberto näo comparativo, visando avaliar a eficácia e tolerância do cefprozil no tratamento dessas doenças. Em relaçäo à OMA, a avaliaçäo do investigador ao final do tratamento revelou índices de 90,4 porcento de cura, 8 porcento de melhora e 1,6 porcento de näo-melhora clínica adequada. Na sinusite aguda, de acordo com o critério adotado, a média da contagem total de pontos dos sinais e sintomas caiu de 13,02 para 4,85 na segunda visita e para 0,9 no final do tratamento. Quanto à avaliaçäo do investigador ao final do tratamento, o índice de cura foi de 84,5 porcento de melhora, 13,3 porcento. Nos 555 pacientes tratados com o cefprozil, 4,2 porcento apresentaram eventos adversos, sendo que os mais freqüentemente relatados foram: desconforto abdominal, diarréia e epigastralgia, a maioria de intensidade leve. Apenas um caso necessitou de interrupçäo do tratamento em decorrência de evento adverso.

Estudo comparativo duplo-cego da buspirona e alprazolam: avaliaçåo de eficácia e tolerância em pacientes ambulatoriais com ansiedade / A double-blind comparison study of buspirone and alprazolam: evaluation of efficacious and tolerability in outpatients with anxiety

Este é um estudo clínico comparativo duplo-cego sobre a eficácia e segurança da buspirona e alprazolam. Trinta e nove pacientes com diagnóstico de distúrbio de ansiedade generalizado (DSM-III American Psychiatric association, 1980) foram randomizados para tratamento com uma das duas substâncias durante 4 semanas. Este estudo mostra que a terapia com buspirona pode ser iniciada com doses de 10 mg três vezes ao dia. A eficácia e segurança constatadas com essa dose såo comparáveis com as de alprazolam 0,5 mg três vezes ao dia

Eficácia e segurança da buspirona em ensaios clínicos conduzidos no Brasil / Buspirone efficacy and safety in clinical trials conducted in Brazil

Säo analisados os resultados oriundos de 13 ensaios clínicos, realizados no Brasil, com o cloridrato de buspirona, lorazepam, bromazepam e diazepam, envolvendo 1.904 pacientes, no período de 1987 a 1990, no tratamento da ansiedade näo ocasional. Os resultados analisados, quanto a sua especialidade clínica e eficácia terapêutica, demonstram ser a buspirona uma alternativa válida para o manuseio terapêutico da ansiedade patológica. Säo também analisadas as vantagens dos dois grupos de medicamentos utilizados, concluindo-se ser a buspirona a primeira escolha em diversas condiçöes clínicas

Avaliaçäo multicêntrica do cloridato de buspirona no tratamento da ansiedade em pacientes geriátricos / Multicenter evaluation of buspirone hydrocloride in the treatment of anxiety in geriatric patients

Do estudo multicêntrico com o Cloridrato de buspiroma realizado no Brasil e publicado em 1988, foram analisados 87 pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. O objetivo do presente estudo foi de avaliar a eficácia e segurança de um novo agente ansiolítico em geriatria. Dos 87 pacientes iniciais, 74 terminaram o estudo e a avaliaçäo do tratamento foi considerada boa em 53 (71,62%), regular em 15 (20,27%) e ineficaz em seis (8,11%). Quanto a segurança 27 pacientes queixaram-se de efeitos colaterias, mais comumente tontura, insônia, sonolência, distúrbios gastrointestinais, boca seca e cefaléia. No entanto, o tratamento foi interrompido por reaçöes adversas em apenas sete casos (8,04%). Dada as dificuldades de se usar ansiolíticos em geriatria devido a seus efeitos colaterais e levando-se em conta os bons resultados de eficácia e tolerância com o Cloridrato de buspirona*, concluímos que esta substância constitui-se em uma alternativa bastante válida no tratamento da ansiedade no paciente idoso

Estudo multicêntrico com o cloridrato de buspirona no tratamento da ansiedade generalizada / Multicenter study of buspirone hydrochloride in the treatment of generalized anxiety

Este é um estudo multicêntrico feito com o intuito de avaliar a eficácia e a segurança do cloridrato de buspirona no tratamentos da ansiedade generalizada. Envolveu 600 médicos e 1.689 pacientes de diferentes regiöes do Brasil. A dose inicial foi de 5mg, três vezes ao dia, por 30 dias corridos a partir da inclusäo no estiudo. Os resultados mostraram que do 1.365 pacientes que terminaram o estudo, 81,6% dos casos tiveram bons resultados, 15,4% foram regulares e em 3,0% a droga foi ineficaz. Quatrocentos e cinqüenta e três (26,8%) pacientes relataram pelo menos uma reaçäo adversa. Os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados foram: tontura, distúrbios gastrointestinais, cefaléia, e insônia. A incidência de sonolência foi de 4,6% do total de pacientes. O cloridrato de buspirona é uma alternativa válida no tratamento da ansiedade patológica com especial indicaçäo em clínica geriátrica e em pacientes onde o estado de vigilância e habilidade psicomotora devem ser preservados