RESUMEN
Serpins are a structurally conserved family of macromolecular inhibitors found in numerous biological systems. The completion and annotation of the genomes of Schistosoma mansoni and Schistosoma japonicum has enabled the identification by phylogenetic analysis of two major serpin clades. S. mansoni shows a greater multiplicity of serpin genes, perhaps reflecting adaptation to infection of a human host. Putative targets of schistosome serpins can be predicted from the sequence of the reactive center loop (RCL). Schistosome serpins may play important roles in both post-translational regulation of schistosome-derived proteases, as well as parasite defense mechanisms against the action of host proteases.
Serpinas são uma família de inibidores macromoleculares estruturalmente conservados encontrados em inúmeros sistemas biológicos. O término e a anotação dos genomas de Schistosoma mansoni e de Schistosoma japonicum permitiram a identificação por análise filogenética de dois principais clados de serpinas. S. mansoni mostra uma multiplicidade maior de genes de serpinas, talvez refletindo uma adaptação à infecção de um hospedeiro humano. Alvos putativos das serpinas de esquistossomos podem ser preditos a partir da sequência do "loop" do centro reativo. Serpinas de esquistossomos podem ter importantes papeis tanto na regulação pós-traducional de proteases derivadas do esquistossoma, quanto nos mecanismos de defesa contra a ação de proteases do hospedeiro.
Asunto(s)
Animales , Humanos , Schistosoma japonicum/enzimología , Schistosoma mansoni/enzimología , Inhibidores de Serina Proteinasa/genética , Serpinas/genética , Homeostasis , Filogenia , Schistosoma japonicum/patogenicidad , Schistosoma mansoni/patogenicidad , Esquistosomiasis/parasitología , Inhibidores de Serina Proteinasa/fisiología , Serpinas/fisiologíaRESUMEN
El mal de Chagas, endémico en la mayoría de los países de América, causa una alta morbilidad y mortalidad. Aunque evidencias experimentales y clínica muestran la importancia de la quimioterapia tanto en la fase aguda como crónica de la enfermedad, el tratamiento de los pacientes se ve limitado por la toxicidad de las drogas disponibles. En esta revisión se describe el diseño, evolución de péptidos miméticos capaces de interrumpir el ciclo intracelular de T. cruzi y de curar infecciones experimentales agudas en animales de laboratorio. Los péptido-miméticos inhiben especificamente la actividad enzimática de cruzaína, una cisteín proteasa de T. cruzi, y causan alteraciones en el complejo de Golgi y retículo endoplásmico, acumulación de enzima no procesada en cistemas del complejo de Golgi, y disminución de la enzima acumulada en lisosomas. El compuesto más efectivo, N-Pip-F-hF-VSphi, cura infecciones letales agudas en animales experimentales. No se observan lesiones miocárdicas, infiltración linfocitaria, o nidos de amastigotes intracelulares en animales tratados con el compuesto. Estudios toxicológicos y farmacoquinéticos preliminares indican la ausencia de toxicidad asociada a altas dosis y tratamientos prolongados. Los inhibidores de proteasas podrían constituir en el futuro buenas alternativas quimioterapéuticas para el tratamiento del Chagas agudo y crónico.