Genetic variability in the neurobiology of nicotine dependence: effects on smoking behavior / A variabilidade genética na neurobiologia da adição à nicotina: reflexos no comportamento tabágico

Abstract Background Smoking dependence is a chronic disease and a public health problem. The neurobiology of nicotine addiction can explain smoking behavior. This system has genetic variability that has been associated with vulnerability to dependence. Genetic variability in the neurobiology of smoking can help to understand why individuals exposed to drugs may or may not become addicted. Objective This study aims to address genetic variability in the neurobiology of smoking addiction with a focus on polymorphic genes related to the nicotinic response and the dopaminergic reward pathway. Method This work involved a search of the main scientific research on genetic variability in the neurobiology of smoking and its effects on smoking behavior. One hundred and five studies were selected, most of which highlighted polymorphisms in the genes of nicotinic receptors, dopamine receptors, and nicotine metabolism. Results The majority of studies have focused on genes related to the activation of the dopaminergic reward system by nicotine. Combinations between different polymorphisms were also highlighted, showing that interactions can determine a genetic profile of predisposition to smoking addiction. Additionally, gender and ethnicity were identified as relevant factors. Conclusion Knowledge of the genetic bases involved in the individual response to smoking can enable a better understanding of inter-individual differences in smoking behavior, and contribute to improving the treatment of addiction.

Resumo Introdução A dependência nicotínica é uma doença crônica e um problema de saúde pública. O comportamento tabágico pode ser explicado pela neurobiologia da adição, cujas variações genéticas têm sido associadas à dependência. A variabilidade genética na neurobiologia do tabagismo pode ajudar a entender por que indivíduos expostos a drogas podem ou não se tornar viciados. Objetivo Este estudo tem como objetivo abordar a variabilidade genética na neurobiologia do tabagismo com foco em genes polimórficos relacionados à resposta nicotínica e à via de recompensa dopaminérgica. Método Uma pesquisa foi realizada nas principais bases de dados científicos sobre a variabilidade genética na neurobiologia do tabagismo e seus efeitos no comportamento do tabagismo. 105 estudos foram selecionados, em sua maioria destacando polimorfismos nos genes de receptores nicotínicos, receptores de dopamina e de metabolismo da nicotina. Resultados A maioria dos estudos concentrou-se em genes relacionados à ativação do sistema de recompensa dopaminérgico pela nicotina. Determinadas combinações entre genótipos de diferentes polimorfismos também se destacaram, mostrando que interações gênicas podem determinar um perfil genético de predisposição ao tabagismo. Além disso, gênero e etnia foram identificados como fatores relevantes. Conclusão O conhecimento das bases genéticas envolvidas na resposta individual ao tabagismo pode permitir uma melhor compreensão das diferenças interindividuais no comportamento tabágico e contribuir para melhoria dos tratamentos disponíveis para a dependência.

As Cores do Tabagismo: Relação entre Raça e Consumo de Tabaco no Brasil / The Colors of Smoking: Relationship Between Race and Tobacco Use in Brazil / Los Colores del Fumar: Relación entre Raza y Uso de Tabaco en Brasil

A relação entre raça (e etnicidade) e adoecimento no Brasil é bastante sólida e evidente. A cor da pele de um indivíduo influencia significativamente na sua vida, no seu adoecimento e morte. Como exemplo atual sobre o tema, cabe mencionar a relação entre a mortalidade da doença pelo coronavírus 2019 (do inglês, coronavirus disease 2019 - covid-19) e a raça, cuja população de pretos tem uma taxa de mortalidade mais alta do que os brancos

Environmental exposure to benzene: evaluation of urinary S-PMmorphism (CYP2E1-129A and poly3G>C and NQO1 609C> T) in Campos Elíseos residents, Duque de Caxias, Rio de Janeiro State, Brazil / Exposição ambiental ao benzeno: avaliação do S-PMA urinário e de polimorfismos (CYP2E1-1293G>C e NQO1 609C> T) em residentes de Campos Elíseos, Duque de Caxias, Rio de Janeiro, Brasil / Exposición ambiental al benceno: análisis del S-PMA en la orina y polimorfismo (CYP2E1-1293G>C y NQO1 609C> T) en residentes de Campos Elíseos, Duque de Caxias, Río de Janeiro, Brasil

Benzene is one of the most important substances for assessment, due to its significant use, the environmental contamination resulting from its emission and the effects on human health. It is classified by the International Agency for Research on Cancer (IARC) as a known carcinogen to humans (group 1) and associated with the development of leukemia. In general, the population is exposed to this substance by inhaling contaminated air, which varies according to the location and intensity of its potential sources. The petrochemical industry is one of the most important sources of this compound. The municipality of Duque de Caxias, specifically the Campos Elíseos district, in Rio de Janeiro State, Brazil, houses the Industrial Complex of Campos Elíseos (PICE), a grouping of over 25 industries, which includes the second largest oil refinery in Brazil. Environmental contamination from the PICE has been recognized, but there is a lack of studies concerning its impact on the health of the surrounding population. S-phenylmercapturic acid (S-PMA) concentrations ranging from 0.80 to 8.01μg.g-1 creatinine were observed in the local population, apparently related to hematological changes also observed in exposed population. The quantifiable presence of urinary S-PMA from the benzene metabolism is associated with the fact that 60% of the participants present specific hematological changes, which may be due to the environmental benzene exposure. The allele and genotype frequencies of the CYP2E1 and NQO1 enzymes observed in the study population were similar to those reported in other studies. The presence of the variant allele in the NQO1 genotype may be a risk factor for the observed hematological changes.

O benzeno é uma das substâncias mais importantes para a biomonitorização, em função do uso disseminado, da contaminação ambiental que resulta da emissão e dos efeitos sobre a saúde humana. O benzeno é classificado pela Agência Internacional de Pesquisa em Câncer (IARC) como carcinógeno conhecido em seres humanos (grupo 1) e está associado ao desenvolvimento de leucemias. Em geral, a população fica exposta a essa substância através da inalação do ar contaminado, que varia de acordo com a localização e a intensidade das fontes potenciais. A indústria petroquímica é uma das fontes mais importantes desse composto. O Município de Duque de Caxias, especificamente o Distrito de Campos Elíseos, no Estado do Rio de Janeiro, Brasil, é sede do Polo Industrial de Campos Elíseos (PICE), um conjunto de mais de 25 indústrias que inclui a segunda maior refinaria de petróleo no Brasil. A contaminação ambiental produzida pelo PICE já é conhecida, mas faltam estudos sobre o impacto na saúde da população local. Foram observadas concentrações de ácido S-fenilmercaptúrico (S-PMA) entre 0,80 e 8,01μg.g-1 creatinina na população local, aparentemente implicadas nas alterações hematológicas também observadas na população exposta. A presença quantificável do S-PMA urinário do metabolismo do benzeno está associada ao fato de 60% dos participantes apresentarem alterações hematológicas específicas, o que pode ser devido à exposição ambiental ao benzeno. As frequências alélicas e genotípicas das enzimas CYP2E1 e NQO1, observadas na população do estudo, foram semelhantes àquelas relatadas em outros estudos. A presença da variante alélica do genótipo NQO1 pode ser um fator de risco para as alterações hematológicas observadas.

El benceno es una de las sustancias más importantes susceptibles de estudio, debido a su uso significativo, la contaminación ambiental resultante de sus emisiones y sus efectos sobre la salud humana. Está clasificado por el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (IARC) como un conocido carcinógeno para los humanos (grupo 1) y está asociado con el desarrollo de leucemias. En general, la población está expuesta a esta sustancia por inhalación de aire contaminado, que varía según el lugar y la intensidad de las emisiones. La industria petroquímica es un de las fuentes emisoras más importantes de este compuesto. La municipalidad de Duque de Caxias, específicamente el distrito de Campos Elíseos, en Río de Janeiro, Brasil, alberga el Complejo Industrial de Campos Elíseos (PICE), un conglomerado de más de 25 industrias, que incluye la segunda mayor refinería de petróleo en Brasil. La contaminación ambiental procedente del PICE ya ha sido reconocida, pero es notable la falta de estudios respecto a su impacto en la salud de la población circundante. Se observaron en la población local concentraciones de ácido s-fenilmercaptúrico (SPMA por sus siglas en inglés) que oscilan entre los 0,80 a 8,01μg.g-1 creatinina, aparentemente relacionadas con cambios hematológicos también hallados en la población expuesta. La presencia cuantificable de SPMA en la orina, procedente del metabolismo del benceno, está asociada con el hecho de que un 60% de los participantes presenta cambios específicos hematológicos, los cuales tal vez se deben a la exposición ambiental al benceno. Las frecuencias alélicas y genotípicas del CYP2E1 y enzimas NQO1 observadas en el estudio fueron similares a las reportadas en otros estudios. La presencia de la variante alélica en el genotipo NQO1 podría ser un factor de riesgo para los cambios hematológicos observados.

Towards a personalized risk assessment for exposure of humans to toxic substances / Em direção a uma avaliação de risco personalizado para exposição de seres humanos a substâncias tóxicas

Abstract Great response variability caused by genetic and/or environmental factors has been observed among organisms exposed to hazardous chemicals. This subject has been a topic of intense discussion in the USA since President Obama announced support for an “era of precision medicine”, which consists in the inclusion of genetic data of patients in the treatment design, imposing a new approach to risk assessment. Personalized evaluation must consider the phenotypic factors of an individual. Among the markers that have been developed to evaluate any alteration in the structure or function of organisms, biomarkers of susceptibility are of great importance because they indicate the natural characteristics of a given organism which make it more sensitive to a specific adverse effect or disease, or more responsive to exposure to a specific chemical/drug. The ‘-omics’ technologies provide an insight into the relationship between chemical effects and molecular mechanisms of action. These technologies are the pillars for a personalized toxicology and precision medicine. Predictive toxicology requires a more comprehensive knowledge on specific individual factors or susceptibilities predisposing to diseases, enabling personalized risk assessment and adequate medical treatment.

Resumo Há uma grande variabilidade nas respostas observadas entre os organismos expostos a uma substância química perigosa. Essa variabilidade é causada por causas genéticas e / ou ambientais. Esse assunto tem sido intensamente discutido, mesmo nos Estados Unidos, desde que o presidente Obama anunciou o apoio a uma “era da medicina de precisão”, a qual consiste na inclusão de dados genéticos do paciente no projeto do tratamento, impondo uma nova abordagem para avaliação de risco. A avaliação personalizada deve considerar fatores fenotípicos de um indivíduo. Entre os biomarcadores que foram desenvolvidos para avaliar qualquer alteração da estrutura ou função do organismo, os biomarcadores de susceptibilidade têm uma grande importância, uma vez que indicam as características naturais de um dado organismo, que o tornam mais sensíveis a um efeito ou doença adversa específica ou em resposta a uma determinada exposição. As tecnologias “ômicas” permitem a compreensão da relação entre os efeitos químicos e dos mecanismos moleculares de ação. Essas tecnologias “ômicas” são os pilares para a toxicologia personalizada e para a medicina de precisão. Toxicologia preditiva exige uma melhor compreensão dos fatores ou susceptibilidades individuais específicas predisponentes a doenças, permitindo uma avaliação de riscos personalizada e um tratamento médico adequado.

Estudo da relação entre o polimorfismo VNTR MAOA-u e o tabagismo em trabalhadores da Diretoria de Administração do Campus (Dirac), unidade da Fundação Oswaldo Cruz / Study of the relationship between VNTR polymorphism MAP-u and smoking workers of the Board of Directors of the Campus (Dirac) unit of the Oswaldo Cruz Foundation

O tabagismo representa um problema de Saúde Publica e é considerado a principal causa de morte evitável no mundo. A nicotina presente no tabaco estimula a liberação de dopamina, que é o neurotransmissor chave na dependência tabágica, por seu papel nos mecanismos de recompensa cerebral. Desta forma, genes que regulam a concentração da dopamina podem ter influência no comportamento do tabagismo, como o gene que codifica a enzima MAO, responsável pela degradação de dopamina. No presente estudo,foi verificada a relação entre o polimorfismo na região promotora do gene MAOA (VNTR MAOA-u) e o tabagismo. Este estudo foi do tipo transversal com a participação de 121 homens, trabalhadores da Diretoria de Administração do Campus (Dirac), unidade da Fundação Oswaldo Cruz (74 nunca fumantes, 26 ex-fumantes e 21 fumantes atuais). O polimorfismo foi determinado na amostra populacional pela técnica da Reação em Cadeia da Polimerase (PCR). As análises estatísticas não revelaram associação significativa entre o polimorfismo VNTR MAOA-u e o status tabágico, bem como relação com as características do comportamento do tabagismo (tempo de fumo, idade de início, número de recaídas, idade que parou de fumar, grau de dependência nicotínica – FNTD e número de cigarros consumidos por dia). Dada a importância do tema, considera-se importante a realização de futuros estudos com maior tamanho amostral para confirmação dos resultados encontrados e maior esclarecimento sobre os mecanismos genéticos que podem contribuir com a susceptibilidade à dependência ao tabaco.

Smoking is a public health problem and is considered the leading cause of preventable death in the world. The nicotine present in tobacco stimulates the release of dopamine, thekey neurotransmitter in nicotine dependence, by role in the brain's reward mechanisms. Thus, genes that regulate the concentration of dopamine can influence the smoking behavior, as the gene encoding the MAO enzyme responsible for the dopamine degradation. In the present study, we detected the relationship between a polymorphism inthe promoter region of the MAOA gene (MAOA VNTR-u) and smoking. This study wascross-sectional with the participation of 121 men, workers of Diretoria de Administraçãodo Campus (Dirac), unidade da Função Oswaldo Cruz (74 never smokers, 26 former smokers and 21 current smokers). The polymorphism was determined in the sample population by the technique of Polymerase Chain Reaction (PCR). Statistical analysis revealed no significant association between the polymorphism MAOA-u VNTR and thes moking status as well as relationship with the smoking behavior characteristics (duration of smoking, age at smoking iniciation, number of relapses, age stopped smoking, degree of nicotine dependence - FNTD and the number of cigarettes smoked per day). Given thei mportance of the issue, it is considered important to conduct further studies with larger sample size to confirm the results found and more information about the genetic mechanisms that may contribute to susceptibility to tobacco addiction.