Mecanosensores en el cambio de fenotipo de la musculatura lisa vascular / Mechanosensors and phenotype changes in vascular smooth muscle

Resumen: Introducción: Las células de la musculatura lisa vascular (CMLV) se caracterizan por mantener cierto grado de desdiferenciación, variando su fenotipo entre el contráctil y el secretor, de acuerdo con las necesidades del tejido, y el contráctil predominante en condiciones fisiológicas. Cualquier alteración del estímulo mecánico, ya sea en el flujo sanguíneo o la tensión mecánica ejercida sobre las CMLV, conducen a cambios de su fenotipo y remodelamiento de la vasculatura, lo que puede constituir el punto de inflexión de varias patologías relevantes en la salud pública como, por ejemplo, la hipertensión arterial. Objetivo: Realizar una revisión sobre los mecanosensores y las vías transduccionales conocidas e implicadas en el cambio de fenotipo de las CMLV. Metodología: Se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos PubMed, Scopus, Google Académico y Scielo sobre la mantención y cambio de fenotipo de las células de la musculatura lisa vascular asociado principalmente a el estrés mecánico, la participación de los mecanosensores más relevantes y las vías de señalización involucrados en este proceso. Conclusión: Los mecanosensores implicados en el cambio de fenotipo de las CMLV contemplan principalmente receptores acoplados a proteína G, moléculas de adhesión y canales iónicos activados por estiramiento. Los estudios se han concentrado en la activación o inhibición de vías como las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), la vía AKT, mTOR y factores transcripcionales que regulan la expresión de genes de diferenciación y/o desdiferenciación, como las miocardinas. Existen además otros receptores involucrados en la respuesta al estrés mecánico, como los receptores tirosina quinasas. A pesar de la importancia que reviste el conocimiento de los mecanosensores y las vías implicadas en el cambio de fenotipo de las CMLV, así como el papel que cumplen en el establecimiento de patologías vasculares, es aún escaso el conocimiento que se tiene sobre los mismos.

Abstract: Introduction: Vascular smooth muscle cells (VS- MCs) are characterized by maintaining a certain de- gree of dedifferentiation. VSMCs may vary their phenotype between contractile and secretory according to tissue needs. Under physiological conditions, the predominant phenotype is contractile. Any alteration of the mechanical stimulus, either in the blood flow or the mechanical stress exerted on the VSMCs, leads to changes in their phenotype and remodeling of the vasculature. These changes can constitute the turning point in several hypertension and other diseases relevant in public health. Objective: To review the main mechanosensor and transduction pathways involved changes in VSMCs phenotype. Methods: A systematic search of PubMed, Scopus, Google Scholar and Scielo databases was carried out to ascertain the state of the art regarding the maintenance and change of VSMCs phenotype mainly associated with mechanical stress. Additionally, the participation of the most relevant mechanosensors and the signaling pathways involved in this process are discussed. Conclusion: The mechanosensors involved in the change in VSMCs phenotype mainly contempla- te G-protein-coupled receptors, adhesion molecules, and stretch-activated ion channels. Studies have been focused on the activation or inhibition of MAPK, AKT, mTOR, pathways and transcriptional factors that regulate the expression of differentiation and/or des differentiation genes such as Myocardins. There are also other receptors involved in the response to mechanical stress such as the tyrosine kinases receptor. Although the importance of understanding mechanosensors, the signaling pathways involved in VSMC phenotype switching and their role in the establishment of vascular pathologies, knowledge about them is limited.

Policistina-1 protege a los cardiomiocitos de la necrosis inducida por estrés mecánico / Policystin-1 protects cardiomyocytes from mechanical stress induced necrosis

Resumen: Antecedentes: La muerte de los cardiomiocitos es determinante en el desarrollo de patologías cardiacas posteriores al infarto del miocardio y la insuficiencia cardiaca. Las variaciones en la expresión de la familia de proteínas BCL-2 regulan vías, tanto de muerte, como de sobrevida celular. Así, BCL-2 es una proteína anti- apoptótica y NIX una proteína que induce la necrosis y/o la apoptosis celular. La Policistina-1 (PC1) es un mecanosensor vital para la función contráctil cardiaca; sin embargo, se desconoce su papel en la sobrevida de los cardiomiocitos durante el estrés mecánico. Objetivo: Determinar si PC-1 previene la muerte de los cardiomiocitos inducida por estrés mecánico y las proteínas BCL-2 y NIX. Métodos: Se utilizó cultivo de cardiomiocitos de ratas neonatas controles o deficientes en la expresión de PC1, estimulados con solución hiposmótica (HS), como modelo de estrés mecánico. Se midió la muerte por necrosis y apoptosis y los niveles de BCL-2 y NIX. Resultados: La deficiencia de la PC1 en los cardiomiocitos induce un aumento de la necrosis y los niveles proteicos de NIX en las células estimuladas con HS. El estrés mecánico induce la apoptosis basal relacionada a una disminución de BCL- 2, independiente de la expresión de la PC1. Conclusiones: La PC1 protege a los cardiomiocitos de la necrosis por estrés mecánico, lo que podría deberse en parte a su papel en la regulación de los niveles de las proteínas NIX.

Abstracts: Background: Cardiomyocytes death is a determining factor in the development of cardiac dysfunction after myocardial infarction and heart failure. The change in BCL-2 family protein expression regulates both cell death and survival pathways, whereas BCL-2 is an anti-apoptotic protein and NIX induces necrosis and/or apoptosis. Polycystin-1 (PC1) is a crucial mechanosensor for cardiac contractile function. However, its role in cardiomyocyte survival during mechanical stress is unknown. Aim: To study the relationship of PC1 with mechanical stretch-death in cardiomyocytes and the BCL-2, and NIX proteins. Methods. Controls or deficient expression of PC1 neonatal rat ventricular myocytes were stimulated with hypoosmotic solution (HS) and used as a model of mechanical stress. Necrosis or apoptosis cell death, BCL-2 and NIX protein levels were measured. Results: Deficient expression of PC1 increases cardiomyocyte necrosis and NIX protein levels in cells stimulated with HS. Mechanical stress induces basal apoptosis related to a decrease in BCL-2, independent of PC1 expression. Conclusion: PC1 protects cardiomyocytes from mechanical stress necrosis, at least in part, by regulating NIX protein levels.

Dexmedetomidina genera óxido nítrico mediante un mecanismo independiente de la óxido nítrico sintasa inducible / Dexmedetomidine protects the heart against ischemia-reperfusion injury by an endothelial eNOS/NO dependent mechanism

El infarto del miocardio es una de las principales causas de muerte a nivel mundial y se produce a consecuencia de procesos de isquemia-reperfusión (IR). El daño miocárdico generado por IR puede ser atenuado a través del pre-condicionamiento isquémico (PI) temprano, mediado por la vía RISK o PI tardío, que se asocia a una respuesta genómica en la que se activan proteínas como óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). Las vías de señalización que median el PI también pueden ser activadas farmacológicamente. Dexmedetomi-dina (Dex) es un agonista alfa2-adrenérgico, que se ha descrito como un potente agente cardioprotector frente a IR. Recientemente, nuestro grupo describió que Dex requiere el endotelio y la activación de la vía óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS)-óxido nítrico (NO) para pre-condicionar el miocardio. Sin embargo, no existen estudios que muestren la posible participación de iNOS en la protección conferida por Dex. La presente adenda tiene por objetivo evaluar si Dex activa iNOS en el corazón y en cardiomiocitos. Para esto, corazones de rata adulta fueron estimulados con Dex 10 nM y se observó que el fármaco aumentó la producción de NO medida por cuantificación de nitritos, mas no estimuló la activación de iNOS medida por Western blot. Además, Dex tampoco indujo el aumento de mRNA de iNOS en cardiomiocitos adultos. Por lo tanto, Dex genera NO independiente a iNOS durante su efecto pre-condicionante agudo. Sin embargo, se requieren más estudios que clarifiquen su papel en una posible protección a largo plazo frente a IR generada por Dex.

Myocardial infarction is one of the leading causes of death worldwide and is generated as a consequence of ischemia-reperfusion (IR). Myocardial damage inflicted by IR can be attenuate by early ische-mic pre-conditioning (IP), which is mediated by the RISK pathway or late IP, which is associated to a genomic response involving the activation of proteins such as inducible nitric oxide synthase (iNOS). The signaling pathways mediating IP can also be pharmacologically activated. Dexmedetomidine (Dex) is an alpha2-adrenergic receptor agonist, which has been described as a strong cardio protective agent against IR. Recently, our group reported that Dex requires the endothelium and the activation of the endothelial nitric oxide synthase (eNOS)-ni-tric oxide (NO) pathway to precondition the myocardium. However, there are no studies showing the involvement of iNOS in the protection elicited by Dex. The aim of this Addendum is to evaluate if Dex activates iNOS in the heart and cardiomyocytes. To test this, adult rat hearts were stimulated with Dex 10 nM and we observed that NO production measured by quantification of nitrites was increased, but Dex did not activate iNOS measured by Western blot. Moreover, Dex did not induce an increase in the mRNA levels of iNOS in adult cardiomyocytes. Therefore, Dex generates NO independent of iNOS during its early pre-conditioning effect. Nevertheless, more studies are required to clarify its role in a possible long term protection against IR generated by Dex.

Infarto perioperatorio en cirugía no-cardíaca y dexmedetomidina / Perioperative myocardical infaction in non-cardiac surgery and dexmedetomidine

La patología cardiovascular es la primera causa de muerte en Chile y en el mundo. Desde el punto de vista quirúrgico, anestesiólogos y cirujanos enfrentan más frecuentemente pacientes mayores con patología cardiovascular. La incidencia de isquemia miocárdica en pacientes de alto riesgo, sometidos a cirugía no-cardíaca, es cercana al 40 por ciento durante el perioperatorio. La incidencia de infarto miocárdico y muerte en cirugía no-cardíaca, oscila entre 1 y 5 por ciento. Existe una estrecha relación entre los eventos isquémicos perioperatorios y el aumento de la morbimortalidad cardiovascular. Por este motivo, se han desarrollado medidas terapéuticas orientadas a disminuir la incidencia de isquemia perioperatoria y aminorar el daño asociado a ella. La adecuada identificación de pacientes de riesgo, la optimización del tratamiento médico de patologías asociadas y el uso de fármacos cardioprotectores durante el perioperatorio, han mostrado disminuir la incidencia de complicaciones cardíacas. Dexmedetomidina es un agonista beta2-adrenérgico de uso frecuente en anestesia. La evidencia sugiere que posee propiedades cardioprotectoras que podrían beneficiar a pacientes quirúrgicos de alto riesgo cardiovascular. La cardioprotección conferida por dexmedetomidina estaría mediada por la modulación del sistema nervioso autónomo. La disminución de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial observada durante su uso, evitarían el desbalance entre aporte y demanda de oxígeno miocárdico y atenuarían el estrés sobre placas ateromatosas inestables. Hasta este momento se desconoce si dexmedetomidina produce precondicionamiento cardíaco y si activa vías transduccionales asociadas a cardioprotección. Frente a la actual realidad epidemiológica en Chile y el mundo, es importante estudiar y definir, cuales son los fármacos de uso frecuente en anestesia con capacidad cardloprotectora y los mecanismos Involucrados en esta protección. Sería Interesante lograr...

Cardiovascular disease is the leading cause of death In Chile and worldwide. Anesthesiologists and surgeons often face more elderly surgical patients with cardiovascular disease. The incidence of myocardial Ischemia in patents at high risk, undergoing non-cardiac surgery is about 40 percent during the perioperative period. The incidence of myocardial Infarction and death in non-cardiac surgery is between 1 and 5 percent. There is a close relationship between perioperative Ischemic events and increased cardiovascular morbidity and mortality Therefore, therapeutic approaches have been developed to reduce the Incidence of perioperative Ischemia and lessen the damage associated with it. The proper Identification of patients at risk, optimizing the medical treatment of associated diseases and the use of cardioprotective drugs during the perioperative period have shown to decrease the Incidence of cardiac complications. The beta2-adrenergic agonist dexmedetomidine is commonly used in anesthesia. The evidence suggests that possesses cardioprotective properties that could benefit surgical patients at high cardiovascular risk. The cardioprotection conferred by dexmedetomidine would be mediated by modulation of the autonomic nervous system. The decrease in heart rate and blood pressure observed during its use could avoid the Imbalance between supply and myocardial oxygen demand and lessen the stress on unstable athermanous plaques. So far it is unknown whether dexmedetomidine produces cardiac preconditioning by activating cardioprotective-signaling pathways. Faced with the current worldwide epidemiologic situation, It would be Important to study the cardioprotective capacity of drugs frequently used in anesthesia and the mechanisms Involved In that protection. It would be interesting to achieve that definition regarding the perioperative use of dexmedetomidine.