O grau de melhora na função das células progenitoras endoteliais derivadas da medula óssea é dependente do volume de treinamento físico aeróbio / The level of improvement in the function of bone marrow derived endothelial progenitor cells is dependent on the volume of aerobic exercise training

INTRODUÇÃO: A angiogênese muscular esquelética induzida pelo treinamento físico aeróbio (TF) é determinante na melhora da capacidade aeróbia. Entre os fatores envolvidos, as células progenitoras endoteliais (CPE) derivadas da medula óssea são descritas por promoverem o reparo vascular e a angiogênese. Embora o papel do TF sobre os parâmetros das CPE tenha sido investigado, pouco se conhece sobre os efeitos de diferentes volumes de TF sobre a função das CPE da medula óssea, alterações metabólicas e capilarização muscular. OBJETIVO: Testar a hipótese de que o TF melhore a função das CPE da medula óssea, acompanhada por maior capilarização e capacidade oxidativa muscular dependentes do aumento de volume de TF. MÉTODOS: Vinte e uma ratas Wistar foram divididas em três grupos: sedentário controle (SC), treinado protocolo 1 (P1), treinado protocolo 2 (P2). P1: o treinamento de natação consistiu de 60 min, 1x/dia, cinco dias/semana/10 semanas, com 5% de sobrecarga corporal. P2: o mesmo de P1 até a oitava semana, na nona semana os animais treinaram 2x/dia e na 10ª semana 3x/dia. RESULTADOS: O TF promoveu bradicardia de repouso, aumento da tolerância ao esforço, do consumo de oxigênio de pico e da atividade da enzima citrato sintase muscular no grupo P1, sendo estas adaptações mais exacerbadas no grupo P2, indicando que a condição aeróbia foi mais proeminente com este TF. O TF melhorou a função das CPE da medula óssea em P1, sendo ainda maior esta resposta no grupo P2. Em paralelo, observa-se também um aumento no número de capilares dependentes do volume de TF. CONCLUSÃO: Estes resultados sugerem que a medula óssea como o principal reservatório de CPE é influenciada por diferentes volumes de TF, sendo possivelmente responsável pelo maior rendimento físico observado mediante uma maior mobilização endógena de CPE, participantes ativas no processo de angiogênese muscular induzido pelo TF.

INTRODUCTION: Skeletal muscle angiogenesis induced by aerobic exercise training (ET) is crucial in the improvement of the aerobic capacity. The endothelial progenitor cells (EPC) derived from bone marrow have been described for promoting both the vascular repair and angiogenesis. Although the role of the ET on the parameters of the EPC has been investigated, the effect of different volumes of ET on the EPC function in bone marrow, skeletal muscle metabolic alterations and capilarization are unknown. OBJECTIVE: We hypothesized that ET improves the EPC function in bone marrow, accompanied by an increase of skeletal muscle oxidative capacity and angiogenesis dependents of the increase of volume of ET. METHODS: Twenty one Wistar rats were divided into 3 groups: sedentary control (SC), trained protocol 1 (T1) and trained protocol 2 (T2). T1: swimming training consisted of 60 min, 1x/day/10weeks, with 5% body weight load. T2 the same as T1 until 8th week, in the 9th week the rats trained 2x/day and in the 10th week 3x/day. RESULTS: ET promoted resting bradycardia, increase of exercise tolerance, peak oxygen uptake and citrate synthase enzyme activity in the T1 group, being these adaptative responses exacerbate in the P2 group, indicating that the aerobic condition was improved in this group. ET improved the EPC function of the bone marrow in T1, and the response was exacerbed in T2 group. In parallel, an increase in the number of capillaries dependent of ET volume was also observed. CONCLUSION: These findings suggest that the bone marrow as the main reservoir of EPC is influenced by different ET volume, possibly being responsible for the improvement of aerobic performance observed by higher endogenous EPC mobilization, active participants in the process of angiogenesis induced by ET.

Non-HFE hemochromatosis

Hereditary hemochromatosis (HH) is an autosomal recessive disorder classically related to HFE mutations. However, since 1996, it is known that HFE mutations explain about 80% of HH cases, with the remaining around 20% denominated non-HFE hemochromatosis. Nowadays, four main genes are implicated in the pathophysiology of clinical syndromes classified as non-HFE hemochromatosis: hemojuvelin (HJV, type 2Ajuvenile HH), hepcidin (HAMP, type 2B juvenile HH), transferrin receptor 2 (TFR2, type 3 HH) and ferroportin (SLC40A1, type 4 HH). The aim of this review is to explore molecular, clinical and management aspects of non-HFE hemochromatosis.

Terapia celular associada à revascularização transmiocárdica laser como proposta no tratamento da angina refratária / Cell therapy plus transmyocardial laser revascularization: a proposed alternative procedure for refractory angina

OBJETIVO: É descrita uma proposição cirúrgica para o tratamento de pacientes com doença arterial coronária (DAC) terminal, não mais passíveis de revascularização miocárdica convencional. Constitui-se na revascularização transmiocárdica com raios laser (RTML), associada ao emprego de células progenitoras hematopoiéticas autólogas (CPH). MÉTODOS: Nove pacientes (oito homens), 65±5 anos, com as características supracitadas foram submetidos ao procedimento combinado. Além da avaliação clínica, o protocolo incluiu o estudo da perfusão miocárdica através da ressonância cardíaca (RMC) sob estresse farmacológico, antes e seis meses após a intervenção cirúrgica. Procedeuse à RMTL através de minitoracotomia esquerda e utilização de laser de CO2, com média de 11±3 tiros por paciente. As CPH foram obtidas por punção medular, seguindo-se sua injeção direta (1,9±0,3x10(8) células/paciente) em múltiplas áreas do miocárdio isquêmico. RESULTADOS: Não ocorreram óbitos ou complicações imediatas decorrentes dos procedimentos. Um paciente faleceu no segundo ano de pós-operatório, de causa não cardíaca (choque séptico). O seguimento clínico pós-operatório desses pacientes revelou redução significativa da classe funcional de angina de 3,7±0,2 para 1,3±0,2 (p<0,0001). Também se verificou redução estatística do índice isquêmico do ventrículo esquerdo (VE) avaliado pela RMC de 1,64±0,10 para 0,88±0,09 (p=0,01). CONCLUSÃO: A associação da terapia celular com a RTML demonstrou-se segura nessa experiência inicial. Caso confirmado esse sinergismo em estudos mais abrangentes, com melhora da angina e redução documentada da isquemia miocárdica, passamos a contar com uma nova possibilidade de tratamento alternativo para esse grave grupo de pacientes.

OBJECTIVE: We tested the hypothesis that TMLR combined with intramyocardial injection of BMC is safe, and may help increase the functional capacity of patient with refractory angina. METHODS: Nine patients (eight men), 65±5 years old, with refractory angina for multivessel disease and previous myocardial revascularization procedures (CABG/PCI), not candidates for another procedure due to the extension of the disease were enrolled. TMLR (11±3 laser drills) was performed via a limited thoracotomy using a CO2 Heart Laser System. BMC were obtained immediately prior to surgery, and the lymphomonocytic fraction separated by density gradient centrifugation. During surgery, 5mL containing approximately 1.9±0.3x10(8) BMC were delivered by multiple injections in the ischemic myocardium. Before (B) and 6 months (6M) after the procedure, patient underwent clinical evaluation and myocardial perfusion assessment by cardiac magnetic resonance imaging (MRI) during pharmacological stress with dypiridamole. RESULTS: No major complications or deaths occurred during the procedure. One patient died after 2 years (non cardiac cause).There was a reduction in the ischemic score as assessed by MRI from 1.64±0.10 (B) to 0.88±0.09 (6M) (P=0.01). Clinically, there was a reduction in functional class of angina from 3.7±0.2 (B) to 1.3±0.2 (6M) (P<0.0001). CONCLUSIONS: In this initial experience, the combined strategy of TMLR plus cell therapy appeared to be safe, and may have synergistically acted to reduce myocardial ischemia, with clinically relevant improvement in functional capacity. Provided these data are confirmed in a larger, randomized, controlled trial with longer follow-up, this strategy could be used as a novel therapeutic option for treating pt with refractory angina.

Avaliação das variantes genéticas funcionais trombogênicas relacionadas ao receptor plaquetário P2Y12 e à metaloprotease ADAMTS13 em pacientes apresentando doença arterial coronariana / Functionally genetic thrombogenic variants related to P2Y12 platelet receptor and metaloprotease ADAMTS13 in coronary disease patients

Variantes genéticas trombogênicas podem aumentar o risco de eventos adversos em pacientes com coronariopatia crônica. Estudos prévios demonstraram que o Haplótipo H2 do gene do receptor P2Y12 apresenta uma maior agregação plaquetária e está associado com a presença de isquemia arterial periférica. A metaloprotease ADAMTS13 é responsável pela clivagem do fator de von Willebrand e recentemente foi associada com doença isquêmica coronariana. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito das variantes genéticas funcionais trombogênicas dos Haplótipos H1 e H2 do receptor plaquetário P2Y12 e dos polimorfismos C1342G (Q448E), C1852G (P618A) e C2699T (A900V) da metaloprotease ADAMTS13 em 611 pacientes com doença arterial coronariana multiarterial com função ventricular preservada, acompanhados por um período de 05 anos no ensaio clínico do projeto MASS II (Medical, Angioplasty, or Surgery Study II) em relação aos eventos morte, infarto agudo do miocárdio, angina refratária necessitando um novo procedimento e acidente vascular cerebral. Neste estudo, a avaliação dos Haplótipos H1 e H2 nos pacientes do MASS II não encontrou diferença entre estes haplótipos e os eventos estudados. A análise dos polimorfismos da ADAMTS13 não encontrou associação entre os polimorfismos e os eventos estudados, exceto para a variante genética T2699 (Val900) que está associada com o evento morte (OR: 1,67 95%IC: 1-2,78, p= 0,049) e morte por causa cardiovascular (OR: 2,23 95%IC: 1,2-3,94, p=0,004) e apresenta uma diminuição na sobrevida livre de morte por causa cardíaca para os portadores do genótipo TT relacionado à este polimorfismo. A análise dos haplótipos e das combinações alélicas destes polimorfismos não apresentou associação com eventos ou com a sobrevida livre dos eventos nestes pacientes.

Thrombotic genetic variants could improve the risk of adverse events related to coronary arterial disease (CAD). P2Y12 platelet receptor H2 haplotype showed higher aggregation index and a positive association was described between such genetic variant and peripheral artery disease. DAMTS13 is a metaloprotease responsible to von Willebrand factor cleavage recently found correlated to CAD. We tested the genetic variants P2Y12 receptor H1 and H2 haplotypes and ADAMTS13 polymorphisms C1342G (Q448E), C1852G (P618A) and C2699T (A900V) in a group of 611 patients enrolled in the Medical, Angioplasty, or Surgery Study II (MASS II), a randomized trial comparing treatments for patients with coronary artery disease (CAD) and preserved left ventricular function in a follow up period of 05 years. The incidence of the end points of death and death from cardiac causes, myocardial infarction, refractory angina requiring revascularization and cerebrovascular accident was determined for P2Y12 H1 and H2 haplotypes and ADAMTS polymorphisms. In our study, we did not disclose any association between H1 or H2 haplotype groups regarding the incidence of any of the studied cardiovascular end-points. The association of ADAMTS13 genotypes and cardiovascular events did not showed any association between C1342G (Q448E), C1852G (P618A) variants and cardiovascular end points. Our date provide a strong association between T2699 variant and increased risk to death (OR: 1,67 CI: 1-2,78, p= 0,049) and cardiac death (OR: 2,23 CI: 1,2-3,94, p=0,004) in a population with CAD. The allelic combinations and haplotypes obtained from ADAMTS13 polymorphisms were not associated to cardiac end points and survival differences between MASS II patients.

Intramyocardial injection of autologous bone marrow cells as an adjunctive therapy to incomplete myocardial revascularization: safety issues

OBJECTIVES: To determine the safety of intramyocardial injection of autologous bone marrow cells in patients undergoing surgical myocardial revascularization (CABG) for severe coronary artery disease. INTRODUCTION: There is little data available regarding the safety profile of autologous bone marrow cells injected during surgical myocardial revascularization. Potential risks include arrythmias, fibrosis in the injected sites and growth of non-cardiac tissues. METHODS: Ten patients (eight men) were enrolled; they were 59±5 years old with limiting angina and were non-optimal candidates for complete CABG. Bone marrow cells (1.3±0.3x10(8)) were obtained prior to surgery, and the lymphomonocytic fraction (CD34+=1.8±0.3 percent) was separated by density gradient centrifugation. During surgery, bone marrow cells were injected in non-grafted areas of ischemic myocardium. During the first year after surgery, the patients underwent laboratory tests, cardiac imaging, and 24-hour ECG monitoring. RESULTS: Injected segments: inferior (n=7), anterior (n=2), septal (n=1), apical (n=1), and lateral (n=1) walls. Except for a transient elevation of C-reactive protein at one month post-surgery (P=0.01), laboratory tests results were within normal ranges; neither complex arrhythmias nor structural abnormalities were detected during follow-up. There was a reduction in functional class of angina from 3.6±0.8 (baseline) to 1.2±0.4 (one year) (P<0.0001). Also, patients had a significant decrease in the ischemic score assessed by magnetic resonance, not only globally from 0.65±0.14 (baseline) to 0.17±0.05 (one year) (P=0.002), but also in the injected areas from 1.11±0.20 (baseline) to 0.34±0.13 (one year) (P=0.0009). CONCLUSIONS: Intramyocardial injection of bone marrow cells combined with CABG appears to be safe. Theoretical concerns with arrhythmias and/or structural abnormalities after cell therapy...

Análise crítica da utilização de células-tronco no tratamento da insuficiência cardíaca / Critical analysis of the use of stem-cells in heart failure treatment

Recentemente, a terapia celular emergiu como uma nova opção terapêutica em diversas áreas da medicina. O entendimento da participação de células indiferenciadas em processos de cicatrização e reparação tecidual permitiu sua exploração com fins terapêuticos. Especificamente na área cardiovascular, células-tronco derivadas da medula óssea e mioblastos têm sido usados experimentalmente para o tratamento da doença isquêmica do coração e da insuficiência cardíaca. Foi demonstrado, em modelos animais de infarto do miocárdio, que o transplante dessas células promove neoangiogênese e conseqüente preservação miocárdica e melhora da função ventricular. Essa estratégia já foi aplicada em pequenas séries de pacientes portadores de insuficiência coronariana crônica, por diversas vias de acesso, isolada ou combinada à cirurgia de revascularização, com resultados promissores.

Hemophagocytic syndrome: pitfalls in its diagnosis

The hemophagocytic syndrome (HS) is characterized by a clinical picture of fever, hepatospienomegaly, lymphadenopathy and peripheral pancytopenia. The morphologic hallmark of this syndrome is the phagocytosis of hematopoietic elements by morphologically normal macrophages. HS is considered rare and may be a primary disease or associated to viral, infection, neoplasias or autoimmune diseases. Treatment is controversial and its evolution is often fatal. Anatomo-pathological evaluation shows the phenomenon of hemophagocytosis in several organs, especially the hematopoietic tissues. We describe a case of HS, discuss its possible causes, its clinical and pathologic features, its pathophysiology and therapeutic possibilities.

Transplante de medula óssea alogênico em paciente portador de anemia aplástica com osteomielite / Bone marrow transplantation in patients with aplastic anemia with osteomyelitis

Os autores apresentam o caso de uma criança de 9 anos portadora de anemia aplástica grave, com causa desconhecida, previamente politransfundida e portadora de osteomielite. Como terapêutica básica foi escolhido o TMO alogênico. Teve boa evoluçäo após o TMO, mas no 50§ dia teve perda do enxerto e evoluiu para óbito devido a processo infeccioso após tentativa de segunda infusäo da medula do irmäo. Säo discutidos aqui os dados clínicos e clínico-patológicos com execuçäo de estudo necroscópico

Contribuiçäo ao conhecimento clínico, epidemiológico e histopatológico da doença de Hodgkin, em uma populaçäo brasileira / Contributions to the clinical, epidemiological and histopathological knowledge of the Hodgkin disease, in a Brazilian population

O conhecimento a respeito das características e do comportamento da doença de Hodgkin, no Brasil, näo está completamente estabelecido e há poucos estudos descritos na literatura internacional sobre a nossa realidade. O autor estudou 134 casos da doença de Hodgkin acima de 15 anos de idade, retrospectiva e exploratoriamente, envolvendo 76 do sexo masculino e 58 do feminino, de 1985 a 1994, atendidos em um único hospital universitário de referência, para uma regiäo de 6 milhöes de habitantes. Foram estudados os dados clínicos, laboratoriais, radiológicos, tomográficos, ultra-sonográficos, histopatológicos e evolutivos em todos os pacientes, ao diagnóstico e após o tratamento protocolar da istituiçäo. A doença de Hodgkin apresentou predomínio no sexo masculino (R=1,31); pico de incidência entre 21 e 30 anos; 2/3 dos casos abaixo dos 40 anos; e curva decrescente de incidência após os 30 anos. O tipo histológico mais freqüente foi a esclerose nodular (50,4 por cento), seguido pelos de celularidade mistra (34,6 por cento), depleçäo linfocitária (9 por cento) e predominância linfocitária (5,2 por cento). O tipo esclerose nodular-I prevaleceu sobre o tipo esclerose nodular-II (30,8 por cento e 19,6 por cento respectivamente). O tipo esclerose nodular foi singnificativamente mais freqüente nas mulheres e o tipo celularidade mista, nos homens...

Insuficiência respiratória aguda associada a estreptococcia secundária a altas doses de citosina arabinosídeo / Acute respiratory insufficiency associated with streptococcal infection secondary to high dose of cytosine arabinoside

Um quadro de insuficiência respiratória aguda tem sido descrito em pacientes submetidos a quimioterapia com Citarabina em altas doses, concomitante à detecçäo de Streptococcus sp. O quadro clínico pode ser fatal e envolve múltiplos fatores. Profilaxia com penicilina tem sido utilizada para evitar esta complicaçäo. Aqui, descrevemos a evoluçäo de um caso clínico após o uso de Citarabina altas doses com insuficiência respiratória aguda, onde foi detectado Streptococcus Viridans.