Tumores neuroendócrinos do cólon e reto: experiência do Instituto Nacional do Câncer no Brasil / Colon and rectum neuroendocrine tumors: experience of the National Cancer Institute in Brazil

RACIONAL: Os tumores neuroendócrinos (TNEs) são raros e compreendem apenas 0,49% de todas as neoplasias malignas. A maioria acomete o trato gastrointestinal. OBJETIVO: Analisar os fatores demográficos, características clinicopatológicas, tratamento empregado, fatores prognósticos e resultados oncológicos relacionados aos TNEs colorretais. MÉTODOS: No período compreendido entre 1996 e 2010 foram tratados 174 pacientes. Destes, 34 localizavam-se no cólon e reto. Foram analisados fatores demográficos, estadiamento, os procedimentos terapêuticos aplicados e seus resultados. No seguimento todos os pacientes foram acompanhados acima de três anos com exames de imagem, dosagem de 5-HIIA urinário, cromogranina-A sérica e fosfatase ácida prostática. RESULTADOS: A média de idade no diagnóstico foi de 54,5 anos (22-76), com predominância do sexo feminino (64,7%). Dos 12 com TNEs de cólon, um (8,3%) foi classificado como estádio IA; um (8,3%) em IB; três (25%) em IIIB e sete (58,4%) em IV. Dos 22 pacientes com TNEs de reto, seis (27,3%) foram classificados como estádio IA; quatro (18,2%) em IB; três (13,6%) em IIIA; um (4,5%) em IIIB e oito (36,4%) em IV. Dos TNEs de reto, nove (41%) foram tratados com ressecção endoscópica, seis (27,2%) com procedimento cirúrgico e seis (27,2%) somente com quimioterapia. Onze pacientes com TNEs de cólon (91,6%), foram tratados cirurgicamente, sendo sete paliativamente, um (8,4%) com ressecção endoscópica e nenhum foi submetido à quimioterapia no primeiro momento. Após seguimento médio de 55 meses, 19 (55%) pacientes estavam vivos. Analisando a sobrevida global obteve-se média de 29 meses no estádio IA, 62 meses no IB, 12 meses no IIIA, 31 meses no IIIB e 39 meses no IV. CONCLUSÃO: O tratamento dos TNEs de cólon e reto é complexo, pois depende de variáveis que são individuais a cada paciente. Com adequado manuseio, o prognóstico pode ser favorável e a sobrevida longa, mas ela está relacionada ao grau de diferenciação tumoral, tamanho, localização do tumor, estadiamento no momento do diagnóstico, eficácia da terapêutica adotada e à aderência do paciente ao seguimento após o tratamento.

BACKGROUND: Neuroendocrine tumors (NETs) are rare, comprising nearly 0.49% of all malignancies. The majority occurs in the gastrointestinal tract. AIM: To analyze the demographic factors, clinicopathologic features, treatment employed, prognostic factors and the oncologic results related to colorectal NETs. METHODS: Between the period from 1996 to 2010 174 patients were treated. From these, 34 were localized in the colon and rectum. Demographic factors, stage, therapeutics and its results were analyzed. All patients were followed for more than three years with image exams, urinary 5-hydroxyindolacetic acid (5-HIIA), serum chromogranin A and prostatic acid phosphatase. RESULTS: The median age was 54,4 years (22-76), the majority was female (64,7%). Out of the 12 patients with colon NETs, one (8.3%) patient was classified as Stage IA; one (8.3%) as Stage IB; three (25%) as Stage IIIB and seven (58.4%) as Stage IV. Out of the 22 patients with rectum NETs, six (27.3%) were classified as Stage IA; four (18.2%) as IB; three (13.6 %) as IIIA; one (4.5%) as IIIB and eight (36.4%) as IV. Of rectal NETs, nine (41%) were treated with endoscopic resection, six (27.2%) underwent conventional surgical treatment and six (27.2%) were treated with chemotherapy. Eleven patients with colon NETs (91.6%) were surgically treated, seven of them with palliative surgery, one (8.4%) was treated with endoscopic resection and no patient was submitted to chemotherapy. After an average follow-up of 55 months, 19 (55%) patients were alive. Analyzing the overall survival was obtained an average overall survival of 29 months in Stage IA, 62 months in IB, 12 months in IIIA, 31 months in IIIB and 39 months in IV. CONCLUSION: The treatment of colon and rectal NETs is complex, because it depends of the individuality of each patient. With adequate management, the prognosis can be favorable with long survival, but it is related to the tumor differentiation degree, efficacy of the chosen treatment and to the patient adhesion to the follow-up after treatment.

Avaliação de potenciais biomarcadores preditores de benefício clínico ao mesilato de imatinibe em portadores de GIST metastático / Evaluation of potential biomarkers predictive of clinical benefit to imatinib mesylate in patients with metastatic GIST

"Contexto: Apesar dos benefícios do uso do mesilato de imatinibe no tratamento do GIST metastático, observa-se que um número considerável de pacientes (em torno de 75%) evoluem com progressão de doença no curso do tratamento, sendo o desenvolvimento de resistência à droga um problema cada vez mais relevante na prática clínica. Embora alguns preditores de resposta ao mesilato de imatinibe tenham sido identificados, a busca por biomarcadores mais validados tem sido a tônica, pois possibilitará a otimização do tratamento e a busca de novas ferramentas para superar a resistência à droga. objetivo: o presente estudo busca investigar o papel de potenciais biomarcadores (Expressão imuno -histoquimica de IGF-1R, PKC theta total e fosforilada e RKIP; perda de heterozigose do gene KIT; status mutacional dos genes KIT, PDGFRA e BRAF) como preditores de beneficio clinico ao mesilato de imatinibe em portadores de GIST metastático. Pacientes e métodos: Analisamos retrospectivamente 76 portadores de GIST metastático tratados com imatinibe entre 2002 e 2007. Após a exclusão de 13 casos, a análise final foi realizada com 63 pacientes. A expressão imuno-histoquimica de IGF-1R, PKCθ (total e fosforilada) e RKIP e o status mutacional dos genes KIT, PDGFRA e BRAF foram correlacionados com a resposta objetiva ao imatinibe, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Resultados: O seguimento mediano foi de 31,2 meses (IC 95%, 26,3-36,1). Houve associação estatisticamente significante entre a expressão de IGF-1R e a resposta objetiva ao imatinibe (p=0,05), ou seja, maior expressão de IGF-1R se relacionou à menor taxa de resposta objetiva ao imatinibe. Curiosamente, essa associação ocorreu apenas no grupo feminino (p=0,015) e não no masculino (p=0,5). Porém, a expressão de IGF-1R não teve impacto na SLP nem na SG. Não houve correlação entre a expressão das proteínas PKCθ (total e fosforilada) e RKIP e os desfechos estudados. Portadores de GIST com mutação no éxon 9 do gene KIT apresentaram pior SLP quando comparado aos outros tipos de mutação (p=0,027). A análise da perda de heterozigose do gene KIT não pôde ser correlacionada com as medidas de desfecho. Não foi identificada mutação no gene BRAF nos casos estudados Conclusões: A expressão imunohistoquimica de IGF-1R parece ser um biomarcador preditor de resposta ao imatinibe em portadores de GIST metastático, especialmente no sexo feminino. A presença da mutação no éxon 9 do gene KIT pode ser considerado fator prognóstico e preditor de resposta ao imatinibe"(AU)

"Background: Despite the benefits derived from the use of imatinib mesylate in the treatment of metastatic GIST, it is observed that a considerable number of patients (around 75%) will have disease progression during treatment. Therefore, the development of drug resistance has become a relevant problem in the clinical practice. Although some predictors of response to imatinib have been identified, the recognition of more reliable markers is warranted, as will enable treatment optimization and the search for new tools to overcome drug resistance. Objective: The aim of this study is: to investigate the role of potential biomarkers (IGF-1R, total PKCθ, phosphorylated PKCθ and RKIP imunohistochemical expression; Loss of heterozygosity of KIT gene; KIT, PDGFRA and BRAF genes mutational status) as predictors of clinical benefit to imatinib treatment in metastatic GIST. Patients and methods: We retrospectively reviewed 76 patients with metastatic GIST submitted to imatinib treatment from 2002 to 2007. Over the course of the study, 13 patients initially intended for the study were excluded from further analysis, resulting in a cohort of 63 patients for the final study population. IGF-1R, total PKCθ, phosphorylated PKCθ at Thr538 and RKIP immunohistochemical expression and KIT and PDGFRA genes mutational status were correlated with objective response to imatinib treatment, progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). Results: Median follow-up was 31.2 months (95% CI, 26.3-36.1). There was a statistically significant association between IGF-1R expression and the objective response to imatinib treatment (p=0.05), i.e, higher IGF-1R expression was related to lower objective response rate to imatinib therapy. Interestingly, this association was true in females (p=0.015) but not in males (p=0.5). However IGF-1R higher expression did not impact on PFS and OS. There was no association between total PKCθ, phosphorylated PKCθ and RKIP imunohistochemical expression and the endpoints analyzed. Patients with KIT Exon 9 mutation tumors had worse PFS than other mutation (p=0.027). Loss of heterozygosity of KIT gene could not be correlated with the endpoints variables. No BRAF mutations were found. Conclusion: IGF-1R immunohistochemical expression seems to be a biomarker for prediction of response to imatinib treatment in metastatic GIST, specially in the female group. KIT exon 9 mutation is a prognostic and predictive factor in GIST tumors"(AU)

Avaliação de potenciais biomarcadores preditores de benefício clínico ao mesilato de imatinibe em portadores de GIST metastático / [Evaluation of potential biomarkers predictive of clinical benefit to imatinib mesylate in patients with metastatic GIST]

Contexto: Apesar dos benefícios do uso do mesilato de imatinibe no tratamento do GIST metastático, observa-se que um número considerável de pacientes (em torno de 75%) evoluem com progressão de doença no curso do tratamento, sendo o desenvolvimento de resistência à droga um problema cada vez mais relevante na prática clínica. Embora alguns preditores de resposta ao mesilato de imatinibe tenham sido identificados, a busca por biomarcadores mais validados tem sido a tônica, pois possibilitará a otimização do tratamento e a busca de novas ferramentas para superar a resistência à droga. objetivo: o presente estudo busca investigar o papel de potenciais biomarcadores (Expressão imuno-histoquimica de IGF-1R, PKC theta total e fosforilada e RKIP; perda de heterozigose do gene KIT; status mutacional dos genes KIT, PDGFRA e BRAF) como preditores de beneficio clinico ao mesilato de imatinibe em portadores de GIST metastático. Pacientes e métodos: Analisamos retrospectivamente 76 portadores de GIST metastático tratados com imatinibe entre 2002 e 2007. Após a exclusão de 13 casos, a análise final foi realizada com 63 pacientes. A expressão imuno-histoquimica de IGF-1R, PKCθ (total e fosforilada) e RKIP e o status mutacional dos genes KIT, PDGFRA e BRAF foram correlacionados com a resposta objetiva ao imatinibe, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Resultados: O seguimento mediano foi de 31,2 meses (IC 95%, 26,3-36,1). Houve associação estatisticamente significante entre a expressão de IGF-1R e a resposta objetiva ao imatinibe (p=0,05), ou seja, maior expressão de IGF-1R se relacionou à menor taxa de resposta objetiva ao imatinibe. Curiosamente, essa associação ocorreu apenas no grupo feminino (p=0,015) e não no masculino (p=0,5). Porém, a expressão de IGF-1R não teve impacto na SLP nem na SG. Não houve correlação entre a expressão das proteínas PKCθ (total e fosforilada) e RKIP e os desfechos estudados. Portadores de GIST com mutação no éxon 9 do gene KIT apresentaram pior SLP quando comparado aos outros tipos de mutação (p=0,027). A análise da perda de heterozigose do gene KIT não pôde ser correlacionada com as medidas de desfecho. Não foi identificada mutação no gene BRAF nos casos estudados Conclusões: A expressão imuno- histoquimica de IGF-1R parece ser um biomarcador preditor de resposta ao imatinibe em portadores de GIST metastático, especialmente no sexo feminino. A presença da mutação no éxon 9 do gene KIT pode ser considerado fator prognóstico e preditor de resposta ao imatinibe.

Background: Despite the benefits derived from the use of imatinib mesylate in the treatment of metastatic GIST, it is observed that a considerable number of patients (around 75%) will have disease progression during treatment. Therefore, the development of drug resistance has become a relevant problem in the clinical practice. Although some predictors of response to imatinib have been identified, the recognition of more reliable markers is warranted, as will enable treatment optimization and the search for new tools to overcome drug resistance. Objective: The aim of this study is: to investigate the role of potential biomarkers (IGF-1R, total PKCθ, phosphorylated PKCθ and RKIP imunohistochemical expression; Loss of heterozygosity of KIT gene; KIT, PDGFRA and BRAF genes mutational status) as predictors of clinical benefit to imatinib treatment in metastatic GIST. Patients and methods: We retrospectively reviewed 76 patients with metastatic GIST submitted to imatinib treatment from 2002 to 2007. Over the course of the study, 13 patients initially intended for the study were excluded from further analysis, resulting in a cohort of 63 patients for the final study population. IGF-1R, total PKCθ, phosphorylated PKCθ at Thr538 and RKIP immunohistochemical expression and KIT and PDGFRA genes mutational status were correlated with objective response to imatinib treatment, progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). Results: Median follow-up was 31.2 months (95% CI, 26.3-36.1). There was a statistically significant association between IGF-1R expression and the objective response to imatinib treatment (p=0.05), i.e, higher IGF-1R expression was related to lower objective response rate to imatinib therapy. Interestingly, this association was true in females (p=0.015) but not in males (p=0.5). However IGF-1R higher expression did not impact on PFS and OS. There was no association between total PKCθ, phosphorylated PKCθ and RKIP imunohistochemical expression and the endpoints analyzed. Patients with KIT Exon 9 mutation tumors had worse PFS than other mutation (p=0.027). Loss of heterozygosity of KIT gene could not be correlated with the endpoints variables. No BRAF mutations were found. Conclusion: IGF-1R immunohistochemical expression seems to be a biomarker for prediction of response to imatinib treatment in metastatic GIST, specially in the female group. KIT exon 9 mutation is a prognostic and predictive factor in GIST tumors.