Statistical process control of manufacturing tablets for antiretroviral therapy

Abstract In this study, the manufacturing process of lamivudine (3TC) and zidovudine (AZT) tablets (150+300 mg respectively) was evaluated using statistical process control (SPC) tools. These medicines are manufactured by the Fundação para o Remédio Popular "Chopin Tavares de Lima" (FURP) laboratory, and are distributed free of charge to patients infected with HIV by the Ministry of Health DST/AIDS national program. Data of 529 batches manufactured from 2012 to 2015 were collected. The critical quality attributes of weight variation, uniformity of dosage units, and dissolution were evaluated. Process stability was assessed using control charts, and the capability indices Cp, Cpk, Pp, and Ppk (process capability; process capability adjusted for non-centered distribution; potential or global capability of the process; and potential process capability adjusted for non-centered distribution, respectively) were evaluated. 3TC dissolution data from 2013 revealed a non-centered process and lack of consistency compared to the other years, showing Cpk and Ppk lower than 1.0 and the chance of failure of 2,483 in 1,000,000 tablets. Dissolution data from 2015 showed process improvement, revealed by Cpk and Ppk equal to 2.19 and 1.99, respectively. Overall, the control charts and capability indices showed the variability of the process and special causes. Additionally, it was possible to point out the opportunities for process changes, which are fundamental for understanding and supporting a continuous improvement environment.

Processo de fabricação de comprimidos de lamivudina e zidovudina (150+300mg): avaliação retrospectiva da variabilidade e desenvolvimento de metodologia analítica por espectroscopia no infravermelho próximo com transformada de Fourier (FT-NIR) aplicada a avaliação da homogeneidade da mistura de pós / Lamivudine and zidovudine tablet manufacturing process (150 + 300mg): retrospective evaluation of the variability and development of analytical methodology by Fourier transform (FT-NIR) near infrared spectroscopy applied to the evaluation of homogeneity of the powder mixture

O uso de ferramentas estatísticas no ciclo de vida de um produto farmacêutico permite verificar e controlar o processo tendo como objetivo a sua melhoria contínua. No presente estudo foi avaliada a estabilidade e a capacidade estatística do processo de fabricação dos comprimidos revestidos de lamivudina 3TC e zidovudina AZT (150 + 300 mg) fabricados pela Fundação para o Remédio Popular "Chopin Tavares de Lima" (FURP). Esse medicamento, distribuido gratuitamente pelo programa DST/AIDS do Ministério da Saúde, e fabricado por compressão direta, processo rápido que permite a implementação futura da tecnologia analítica de processo (Process Analytical Technology - PAT). No Capítulo I foi realizada avaliação retrospectiva da variabilidade de atributos criticos da qualidade de 529 lotes dos comprimidos fabricados de acordo com a RDC ANVISA 17/2010 e as monografias oficiais, sendo tais atributos: peso médio, uniformidade de dose unitária e % m/v de fármaco dissolvido, antes e após o revestimento. O objetivo foi identificar eventuais causas especiais de variabilidade dos processos que permitam melhorias contínuas. No Capitulo II foi desenvolvida metodologia analítica empregando a espectroscopia no infravermelho próximo com transformada de Fourier para a avaliação da homogeneidade da mistura dos pós. Nesse estudo foram analisadas amostras de misturas dos fármacos lamivudina 3TC e zidovudina AZT e mistura excipiente, empregando como método de referência a CLAE, para a quantificação desses dois fármacos. No Capitulo I, a avaliação do processo para o peso médio revelou a necessidade de investigação das causa especiais de variabilidade, evidenciada por meio das cartas de controle. Os resultados do ano de 2015 indicaram necessidade de centralização e de consistência do processo, com redução de probabilidade de falha. As cartas de controle para uniformidade de dose unitária, no ano de 2013, revelaram menor variabilidade do processo. Porem, nesse ano, a análise estatística para a dissolução revelou processo descentralizado e sem consistência, com maior evidência para o fármaco 3TC que demonstrou menor desempenho, Cpk<1,0. A avaliação da estabilidade e da capacidade do processo de fabricação de comprimidos de lamivudina + zidovudina (150+300 mg), no período de 2012 a 2015, permitiu o maior entendimento de suas fontes de variação. Foi possível detectar e determinar o grau dessa variação e seu impacto no processo e nos atributos críticos de qualidade do produto com evidentes oportunidades de melhoria do processo, reduzindo os riscos para o paciente. No capítulo II, no desenvolvimento do método, as estatísticas de validação revelaram que os menores valores de BIAS foram observados para a 3TC, 0,000116 e 0,0021, respectivamente para validação cruzada e validação. Os valores de BIAS próximos a zero indicaram reduzida porcentagem de variabilidade do método. O presente estudo demonstrou a viabilidade do uso do modelo desenvolvido para a quantificação da 3TC e AZT por FT-NIR apos ajustes que contribuam para a elevação de R, R2 e RPD para valores aceitáveis. Valores de RPD acima de 5,0 que permitem o uso do modelo para uso em controle de qualidade

The use of statistical tools in the life cycle of a pharmaceutical product allows verifying and controlling the process aiming at its continuous improvement. In the present study, the stability and statistical capacity of the lamivudine coated tablets 3TC and zidovudine AZT (150 + 300 mg) manufactured by the Chopin Tavares de Lima Foundation (FURP) were evaluated. This drug, distributed free of charge by the Ministry of Health's DST/AIDS program, is manufactured by direct compression, a rapid process that allows the future implementation of Process Analytical Technology (PAT). In Chapter I, a retrospective evaluation of the variability of critical quality attributes of 529 batches of tablets manufactured was carried out, such attributes being: mean weight, unit dose uniformity and % m/v of dissolved drug substances, before and after coating. The objective was to identify possible special causes of variability of the processes that allow continuous improvements. In Chapter II an analytical methodology was developed employing the near infrared spectroscopy with Fourier transform for the evaluation of the homogeneity of the powder mixture. In this study, samples of mixtures of the drugs lamivudine 3TC and zidovudine AZT and excipient mixture were analyzed, using as reference method the HPLC, for the quantification of these two drugs. In Chapter I, the evaluation of the process for the mean weight revealed the need to investigate the special cause of variability, as evidenced by the charts. The results of the year 2015 indicated the need for centralization and process consistency, with a reduction in the probability of failure. The control charts for unit dose uniformity, in the year 2013, revealed less process variability. However, in that year, the statistical analysis for dissolution revealed a decentralized process with no consistency, with greater evidence for the 3TC drug that showed lower performance, Cpk<1.0. The evaluation of the stability and capacity of the lamivudine + zidovudine tablet manufacturing process (150 + 300 mg) in the period from 2012 to 2015 allowed a better understanding of its sources of variation. It was possible to detect and determine the degree of this variation and its impact on the process and the critical quality attributes of the product with evident opportunities to improve the process, reducing risks for the patient. In Chapter II, in the development of the method, the validation revealed that the lowest values of BIAS were observed for 3TC, 0.000116 and 0.0021, respectively for cross validation and validation. BIAS values close to zero indicated a reduced percentage of variability of the method. The present study demonstrated the feasibility of using the model developed for the quantification of 3TC and AZT by FT-NIR after adjustments that contribute to the elevation of R, R2 and RPD to acceptable values. RPD values above 5.0 that allow the use of the model for use in quality control