Immunotherapy and gene therapy as novel treatments for cancer / Inmunoterapia y terapia génica como nuevos tratamientos contra el cáncer

Abstract The immune system interacts closely with tumors during the disease development and progression to metastasis. The complex communication between the immune system and the tumor cells can prevent or promote tumor growth. New therapeutic approaches harnessing protective immunological mechanisms have recently shown very promising results. This is performed by blocking inhibitory signals or by activating immunological effector cells directly. Immune checkpoint blockade with monoclonal antibodies directed against the inhibitory immune receptors CTLA-4 and PD-1 has emerged as a successful treatment approach for patients with advanced melanoma. Ipilimumab is an anti-CTLA-4 antibody which demonstrated good results when administered to patients with melanoma. Gene therapy has also shown promising results in clinical trials. Particularly, Herpes simplex virus (HSV)-mediated delivery of the HSV thymidine kinase (TK) gene to tumor cells in combination with ganciclovir (GCV) may provide an effective suicide gene therapy for destruction of glioblastomas, prostate tumors and other neoplasias by recruiting tumor-infiltrating lymphocytes into the tumor. The development of new treatment strategies or combination of available innovative therapies to improve cell cytotoxic T lymphocytes trafficking into the tumor mass and the production of inhibitory molecules blocking tumor tissue immune-tolerance are crucial to improve the efficacy of cancer therapy.

Resumen El sistema inmune interactúa íntimamente con los tumores durante el proceso del desarrollo de la enfermedad y su progresión a metástasis. Esta compleja comunicación entre el sistema inmune y las células tumorales puede prevenir o promover el crecimiento del tumor. Los nuevos enfoques terapéuticos que aprovechan los mecanismos inmunológicos, ya sea por el bloqueo de señales inhibitorias o por la activación directa de células efectoras, han mostrado resultados prometedores. El bloqueo de puntos de control inmunológicos (immune-checkpoints) con anticuerpos monoclonales dirigidos contra receptores que normalmente inhiben el sistema inmune, como CTLA-4 o PD-1, ha resultado ser un tratamiento exitoso para pacientes con melanoma avanzado. El fármaco ipilimumab es un anticuerpo anti-CTLA-4 que ha demostrado buenos resultados terapéuticos en pacientes con melanoma. Por otro lado, la terapia génica también ha mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos. En especial, la administración de la enzima timidina quinasa del virus Herpes simplex (HSV-TK) en combinación con el fármaco ganciclovir (GCV) ha mostrado ser una terapia suicida muy efectiva para la destrucción de diferentes neoplasias incluyendo glioblastomas y tumores prostáticos, por un mecanismo que involucra el reclutamiento de linfocitos infiltrantes de tumor. Es importante la búsqueda de nuevas estrategias o la combinación de terapias innovadoras, con el fin de involucrar tanto la atracción de linfocitos citotóxicos así como el empleo de moléculas que inhiban la inmunotolerancia del tejido tumoral para mejorar la eficiencia de los tratamientos contra el cáncer.

Monitoreo de anticuerpos HLA en insuficientes renales crónicos en lista deespera uruguaya para trasplante renal 2005 / Monitoring of HLA antobodies in chronic renal failure (CRI) patients on the waiting list for renal transplant in Uruguay

Introducción: en el trasplante renal, la investigación en los pacientes en lista de espera de anticuerpos (Ac) contra Human Leucocyte Antigen (HLA) resulta necesaria para adjudicar el órgano y para adecuar el tratamiento inmunomodulador que promueva mayor sobrevida al trasplante. Material y método: realizamos búsqueda de anticuerpos HLA en 488 pacientes en lista de espera nacional de trasplante renal (2005). Definimos como inmunizados a aquellos con reactividad > 20% (41 pacientes), y altamente inmunizados con > 80% (6 pacientes), por técnica de microlinfocitotoxicidad enfrentados a un panel linfocitario, detectando especificidad por ELISA y citometría de flujo. Resultados y conclusiones: detectamos anticuerpos HLA clase I y II por ELISA, e identificamos especificidades HLA por citometría de flujo: 41 (8,4%) pacientes inmunizados presentaronanticuerpos HLA clase I y 22 (4,5%) asocian clase II. Las especificidades de estos anticuerpos más frecuentemente encontradas fueron: A24, A23, BW6, B44, CW6, CW2, DR8, DR7, DQ2,DQ7. Comparamos distribución por edad, sexo, retrasplante, grupo sanguíneo, transfusiones previas, tiempo en lista de espera y diagnóstico en población inmunizada respecto a noinmunizada. Constatamos que en el grupo de inmunizados predominan los candidatos a un segundo trasplante (X2=130,47), quienes han recibido transfusiones previas (X2=119,2) yaquellos con mayor tiempo en lista de espera (p<0,0001). No hay diferencias en la distribución por edad, sexo ni diagnóstico etiológico de insuficiencia renal crónica, predominando la nefropatía indeterminada y glomerulopatías. La distribución por grupo sanguíneo mostró diferencias significativas: en el grupo de inmunizados hay más pacientesdel grupo 0 (X2 =7,9) y menos del grupo A (X2 =3,94).

Introduction: tests of Human Leucocyte Antigen (HLA), antibodies for patients on the waiting list for renal transplant,are necessary to allocate organs and to define theappropriate immunomodulator treatment that result in the best tranplant survival rates.Methods: we looked for HLA antobodies in 488 patients on the national waiting list for renal transplant. We defined patients with reactivity > 20% (41 pacients) as immunized, and those with reactivity > 80% (6 patients) ashighly immunized, by using the microlymphocitotoxicity technique against a lymphicyte test panel, detecting specificity by ELISA and flow cytometry.Results and conclusions: we found HLA antibodies class I and class II by ELISA ,and identified HLA specificitiesby flow cytometry: 41 (8.4%) of immunized patients showed HLA antibodies class I and 22 (4.5%) evidenced class II. The most frequently found specificities for these antibodies were : A24, A23, BW6, B44, CW6, CW2, DR8, DR7, DQ2, DQ7.We compared the distribution by age, sex,retransplantation, blood type, previous blood transfusions, time on the waiting list and diagnosis of the immunizedpopulation with those non-immunized. We found that in the immunized group most of them are candidates for asecond transplant (X2=130,47), have received previous transfusions (X2=119,2) and have been on the waiting list longer(p<0,0001). No differences were found in the distributionby age, sex or etiological diagnosis of chronic renal failure (CRF), being the non-determined nephropatyand glomerulopathies, the most frequent types. Distribution by blood type showed significant differences: in theimmunized group there were more patients belonging to group 0 (X2 =7,9) and less of them belonging to group A(X2 =3,94).

Introdução: no transplante renal, a pesquisa de anticorpos (Ac) contra Human Leucocyte Antigen (HLA) em pacientes em lista de espera é necessária para alocar o órgão epara a adequar o tratamento imunomodulador visando umasobrevivência mais longa do transplante.Material e método: realizamos pesquisa de anticorpos HLA em 488 pacientes em lista de espera nacional detransplante renal (2005). Definimos como imunizados os pacientes com reatividade > 20% (41 pacientes), e altamente imunizados com > 80% (6 pacientes),empregando a técnica de microlinfocitotoxicidade contra painel delinfocitos, detectando especificidade por ELISA e citometria de fluxo.Resultados e conclusões: detectamos anticorpos HLA classe I e II por ELISA, e identificamos especificidade HLApor citometria de fluxo: 41 (8,4%) pacientes imunizados tinham anticorpos HLA classe I e 22 (4,5%) classe II. Asespecificidades desses anticorpos más freqüentes foram: A24, A23, BW6, B44, CW6, CW2, DR8, DR7, DQ2, DQ7.Comparamos a distribuição por idade, sexo, retransplante, grupo sanguíneo, transfusões anteriores, tempo na listade espera e diagnóstico na população imunizada com relação a não imunizada. Constatamos que no grupo deimunizados predominam os candidatos a um segundo transplante (X2=130,47), os que receberam transfusões previas (X2=119,2) e os que estavam a mais tempo na lista de espera (p<0,0001). Não observamos diferenças nadistribuição por idade, sexo nem pelo diagnóstico etiológico da insuficiência renal crônica, predominando anefropatia indeterminada e as glomerulopatias. A distribuição por grupo sanguíneo mostrou diferenças significativas: o grupo de imunizados tinha mais pacientes do grupo 0 (X2 =7,9) e menos do grupo A (X2 =3,94).