Metformina e AMPK: um antigo fármaco e uma nova enzima no contexto da síndrome metabólica / Metformin and AMPK: an old drug and a new enzyme in the context of metabolic syndrome

A metformina é uma das drogas antidiabéticas orais mais prescritas mundialmente, entretanto seu mecanismo de ação permanece desconhecido. Os estudos do Diabetes Prevention Program Research Group demonstraram que tanto a administração de metformina como a mudança no estilo de vida (dieta e exercício físico) podem reduzir a incidência de diabetes melito tipo 2 (DM2). Uma possível conexão bioquímica entre essas duas terapias pode ser a proteína quinase ativada por AMP (AMPK). Essa enzima foi inicialmente descrita como um sensor energético celular, sendo ativada pelo exercício físico. Por outro lado, várias evidências experimentais indicam que a AMPK seja um alvo importante da ação da metformina. Este artigo discute as várias formas da regulação da AMPK, sugerindo um possível mecanismo para sua ativação pela metformina que envolve a formação de espécies reativas de nitrogênio. A ativação da AMPK determina ampla variedade de efeitos fisiológicos, incluindo o aumento da captação de glicose pelos músculos esqueléticos e aumento do catabolismo de lipídios, podendo ser interessante não apenas na prevenção e tratamento do DM2, mas também no contexto da síndrome metabólica. A descoberta da ativação da AMPK pela metformina faz dessa enzima importante alvo farmacológico.

Metformin is one of the most commonly prescribed oral antidiabetic agents worldwide. However, its mechanism of action remains unknown. The Diabetes Prevention Program Research Group studies have shown that metformin administration and lifestyle-intervention (diet and exercise) reduce the incidence of Diabetes Mellitus type 2 (DM2). A possible biochemical connection between both therapies may be the AMP-activated protein kinase (AMPK). This enzyme was originally described as a sensor of cellular energy status, being activated in exercise. On the other hand, several experimental evidences indicate that AMPK may be an important target of metformin action. This paper discusses various ways for AMPK regulation, suggesting a possible mechanism for its activation by metformin that involves the production of reactive nitrogen species. AMPK activation determines a wide variety of physiological effects, including enhanced glucose uptake by skeletal muscle and enhanced lipid catabolism. Thus, it may be a key player not only in the prevention and treatment of DM2, but also in the development of new treatments for obesity and the metabolic syndrome. The finding of AMPK activation by metformin draws attention to this enzyme as an important pharmacological target.

O papel da proteína HBx no desenvolvimento do hepatocarcinoma celular / The role of HBx protein in the development of hepatocellular carcinoma

A infecção crônica causada pelo vírus da hepatite B, conhecido como HBV, está fortemente associada ao aparecimento do hepatocarcinoma (HCC), um tumor maligno com mau prognóstico, cujo desenvolvimento é relacionado à proteína X do referido vírus. A integração do DNA viral, que codifica a proteína HBx no genoma da célula hospedeira, aumenta a expressão dessa proteína e, conseqüentemente, aumenta sua interação com os genes e proteínas reguladoras da célula hospedeira. A proteína HBx desenvolve uma variedade de funções biológicas, como transativação genética, interação com a proteína P53, interferência no reparo do DNA, repressão de proteólises fisiológicas, modulação da proliferação celular e apoptose e indução da migração de células malignas, apresentando também importante papel no desenvolvimento do HCC associado à infecção pelo HBV. Entretanto, diferentes níveis de expressão do gene da HBx em hepatócitos determinam resultados diversos e até opostos em relação ao ciclo celular e apoptose. Através de inúmeros mecanismos, a proteína HBx é capaz de coordenar o balanço entre proliferação celular e morte celular programada, o que é determinante no desenvolvimento do HCC, principalmente em pacientes com infecção crônica por HBV.