Factores genéticos y ambientales asociados con la respuestaa warfarina en pacientes colombianos / Genetic and bioenvironmental factors associated with warfarin response in Colombian patients

Introducción. La warfarina es un anticoagulante de difícil manejo por su estrecho margen terapéutico y los numerosos factores que influyen en la respuesta. Objetivo. Determinar la contribución de variables demográficas, clínicas y genéticas sobre las dosis de mantenimiento de warfarina en pacientes colombianos. Materiales y métodos. Se incluyeron 145 adultos de ambos sexos, en anticoagulación estable con International Normalized Ratio (INR) entre 2 y 3, al menos, durante dos meses, sin cambio en las dosis de warfarina ni en el preparado comercial. Previa firma del consentimiento informado de cada voluntario, se registró su edad, sexo, peso, talla, tabaquismo, enfermedades concomitantes, medicación simultánea, INR, dosis de warfarina, su indicación y nombre comercial. Cada paciente se tipificó para los genes CYP2C9, VKORC1, CYP4F2 y PROC, y en 59 de ellos, se cuantificaron las concentraciones séricas de warfarina. La genotipificación y la cuantificación sanguínea se hicieron mediante minisecuenciación y HPLC, respectivamente. Resultados. Los factores de edad, medicación simultánea con inhibidores (amiodarona, sertralina, fluoxetina) o inductores enzimáticos (fenitoína, carbamacepina), los alelos rs1799853 (*2) y rs1057910 (*3) del gen CYP2C9, así como rs9923231 del gen VKORC1, se asociaron con las dosis de warfarina requeridas para conseguir anticoagulación con INR de 2 a 3.Dichas variables se incluyeron en un modelo de regresión lineal múltiple que permitiera predecir la dosis semanal de warfarina, y se obtuvo un algoritmo que explica el 47,4% de la variabilidad en las dosis. Conclusión. La consideración de las variables clínicas y las farmacogenéticas puede mejorar la relación entre seguridad y eficacia de la warfarina, aunque la adopción de un algoritmo de dosificación farmacogenético requiere información obtenida con ensayos clínicos.

Introduction. Warfarin is an anticoagulant that is difficult to administer because of its narrow therapeutic margin and the numerous factors that influence patient response.Objective. Demographic, clinical and genetic variables were characterized to establish the appropriate maintenance dosages of warfarin. Materials and methods. The Colombian patients consisted of 145 adults of both sexes. They were in stable anticoagulation status with international normalized ratio between 2 and 3 for at least two months, and without changes in the warfarin commercial preparation or in the dosage. After signing the informed consent, the following data was recorded for each volunteer: age, gender, weight, height, smoker status, co-morbidity, co-medication, International Normalized Ratio (INR), warfarin dose, and commercial brand. Each patient was typed for genes CYP2C9, VKORC1, CYP4F2 and PROC; for 59 patients, the serum levels of warfarin were quantified. The genotyping and the blood quantification were performed by mini-sequencing and HPLC methods, respectively. Results. Age, co-medication with enzymatic inhibitors (amiodarone, sertraline, fluoxetine) or inducers (phenytoin, carbamazepine), and the alleles rs1799853 (*2) and rs1057910 (*3) of the CYP2C9 gene, as well as rs9923231 of the VKORC1 gene were associated with warfarin dose required to achieve anticoagulation with INR of 2-3. These variables were included in a multiple linear regression model for predicting the optimum dose/week of warfarin. This resulted in an algorithm that explained 47.4% of the variability in the dose responses. Conclusion: Clinical and pharmacogenetic variables provided a basis for improving the safety and effective dosage of warfarin; however, the use of a pharmacogenetic algorithm will require patient data obtained during clinical trials.

Reacciones adversas por antibióticos en una unidad de cuidado intensivo pediátrico y neonatal de Bogotá / Adverse reactions by antibiotics in a pediatric and neonatal intensive care unit located in Bogotá, Colombia

Introducción. Los pacientes críticos tienen alta probabilidad de presentar reacciones adversas a los medicamentos por la politerapia farmacológica que reciben, pues incluye esquemas con dos o más antibióticos. La mayoría de antibióticos tienen alto riesgo de toxicidad, que puede potencializarse al asociarse con otros medicamentos. Objetivo. Detectar y describir las reacciones adversas por antibióticos en pacientes de cuidado intensivo pediátrico y neonatal. Materiales y métodos. Se realizó un estudio observacional descriptivo de seguimiento de una cohorte sin grupo de control con seguimiento diario durante tres meses de los pacientes. Se evaluó causalidad con la escala de Naranjo. Resultados. Se incluyeron 85 pacientes en el estudio, 36,5 por ciento en cuidado intensivo neonatal y 63,5 por ciento en pediátrico. Se administraron 27 antibióticos y se detectaron 97 reacciones adversas para 15 de estos en 37 pacientes (20 neonatos y 17 niños mayores). Se clasificaron como leves el 65 por ciento, moderadas, 35 por ciento y ninguna como grave. Según la escala de Naranjo, 68 por ciento fueron posibles, 32 por ciento, probables y no hubo definidas. Por exámenes paraclínicos se detectó nefrotoxicidad en 38,1 por ciento, hematotoxicidad en 24,7 por ciento, alteraciones electrolíticas en 21,6 por ciento y hepatotoxicidad en 15,5 por ciento. La distribución de reacciones adversas fue de 20,6 por ciento para gentamicina, 17,5 por ciento para vancomicina, 16,5 por ciento para amikacina, 15,5 por ciento para ceftriaxona y 13,4 por ciento para piperacilina tazobactam. Conclusiones. La proporción de reacciones adversas fue de 43,7 por ciento. El 55,6 por ciento de los antibióticos ocasionó reacciones adversas. Es necesario un programa de farmacovigilancia institucional coordinado por médicos fármacólogos o químicos farmacéuticos.

Introduction. Critical care patients have a high probability of presenting adverse drugs reactions because the polytherapy that they receive usually include schemes with two or more antibiotics. Most antibiotics have high toxicity risk, which can be potentialized when being associated with other drugs. Objective. Adverse reactions were detected and described in patients treated with antibiotics in a pediatric and neonatal intensive care. Materials and methods. A follow up, descriptive and observational study of a cohort was made without control group. A daily follow-up was administered for a three month period for each patient. Causality was evaluated on the basis of the Naranjo scale. Results. Eighty-five patients were included in the study, 36.5% from the neonatal intensive care unit and 63.5% from the pediatric clinic. Of twenty-seven antimicrobial medications administered, 97 adverse reactions were detected for 15 of these, in 37 patients (20 newborn and 17 older children). They were classified as mild (65%), moderate (35%) and serious (0). According to scale of Naranjo, 68% were possible, 32% probable, and defined, none. Based on laboratory test results, renal toxicity was detected in 38.1%, hematotoxicity in 24.7%,electrolytic abnormalities in 21.6% and hepatotoxicity in 15.5%. The distribution of adverse antibiotic reactions was as follows: gentamycine 20.6%, vancomycin 17.5%, amikacine 16.5%, ceftriaxone 15.5% and piperaciline tazobactam 13.4%. Conclusions. The proportion of adverse reactions was of 43.7%. 55.6% of antibiotics produced adverse reactions. A program of institutional pharmacovigilance coordinated by a medical pharmacologist or pharmaceutical chemist was recommended by these data.