DKK1 blockade improves anti-tumor immune response by promoting Th1 type polarization of CD4+ T cells / 中国肿瘤生物治疗杂志

@#[摘 要] 目的：探讨恶性肿瘤中Dickkopf-1（DKK1）表达对CD4+ T细胞极化的影响及其作为肿瘤免疫治疗靶点的潜在价值。方法：利用生物信息学方法分析DKK1在多种类型肿瘤组织和癌旁组织中的表达水平，分析DKK1表达与肿瘤患者预后及肿瘤微环境免疫浸润间的相关性。利用流式细胞术检测DKK1蛋白对CD4+ T细胞表型变化的影响。构建黑色素瘤B16F10细胞小鼠皮下移植瘤模型，观察阻断DKK1对小鼠移植瘤生长和移植瘤组织中免疫细胞浸润与表型的影响。结果：DKK1 mRNA表达水平在多种肿瘤组织中显著高于癌旁组织，DKK1高表达与多数肿瘤患者的不良预后相关且在多数肿瘤中DKK1对CD4+ T细胞抗肿瘤免疫应答功能有重要负性调节作用（P<0.05或P<0.01）。流式细胞术检测结果显示，DKK1蛋白刺激可显著降低CD4+ T细胞中T-bet、IFN-γ及CD107a表达水平（均P<0.01）。在小鼠皮下黑色素瘤模型中发现，阻断DKK1可以显著抑制小鼠移植瘤的生长（P<0.01），有效改善抗肿瘤免疫应答，表现为Th1细胞（T-bet+ CD4+）占比显著升高（P<0.001），效应性CD8+ T细胞（CD44+ CD62L-）占比显著升高（P<0.01），Th2细胞（GATA3+ CD4+）与Treg细胞占比显著下降（均P<0.01）。结论：阻断DKK1可有效促进CD4+ T细胞向Th1型极化，DKK1具有作为肿瘤免疫治疗靶点的潜在价值。