Regulação diferencial da deubiquitinase A20 em tecido adiposo de obesos: potencial envolvimento na regulação da PGC1a / A20 deubiquitinase controls PGC-1a expression in the adipose tissue

A proteína PGC1α é um co-ativador de transcrição gênica que desempenha papel importante na regulação de uma série de fenômenos metabólicos que compreendem desde o controle da termogênese e mitocondriogênese até a regulação da secreção de insulina e a produção hepática de glicose. Como vários dos fenômenos biológicos controlados direta ou indiretamente pela PGC1α tem importância vital, a regulação dos níveis de PGC1α nos tecidos deve ser finamente ajustada. Nos últimos anos, inúmeros estudos exploraram os mecanismos envolvidos com o controle da expressão gênica e tradução da PGC1α. Entretanto, apenas alguns poucos estudos avaliaram a degradação da mesma. Um dos mais importantes mecanismos envolvidos com a regulação funcional e da meia-vida de proteínas é a ubiquitinação, que pode direcionar proteínas alvo ao proteassoma para degradação ou a outras modificações pós-traducionais. O objetivo do presente estudo foi avaliar a participação de uma proteína com atividade deubiquitinase e ubiquitina ligase, a A20, na manutenção da homeostase do tecido adiposo de animais submetidos à dieta rica em gordura e voluntários humanos magros e obesos antes e após cirurgia de redução de peso. Foram utilizados o tecido adiposo branco visceral e subcutâneo e o tecido adiposo marrom de camundongos Swiss machos submetidos a 16 semanas de dieta hiperlipídica e o tecido adiposo subcutâneo de voluntários magros e obesos antes e após a cirurgia bariátrica. Esses tecidos foram avaliados quanto ao conteúdo protéico e expressão gênica da proteína A20, e sua associação com a PGC1α por imunoprecipitação e imunofluorescência, bem como a ubiquitinação desta última. Os resultados obtidos a partir do tecido adiposo de humanos mostram uma diminuição na expressão da proteína A20 nos pacientes antes e após a cirurgia bariátrica com relação aos voluntários magros.

Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1 alpha (PGC-1α) plays an important role in whole body metabolism and, particularly in glucose homeostasis. Its expression is tightly regulated and, small variations in tissue levels can have a major impact in a number of physiological and pathological conditions. Recent studies have shown that the ubiquitin/proteasome system plays a role in the control of PGC-1α degradation. Here we evaluated the interaction of PGC-1α with the protein A20, which plays a dual-role in the control of the ubiquitin/proteasome system acting as a deubiquitinase and as an E3 ligase. We employed immunoprecipitation, quantitative real-time PCR and immunofluorescence staining to evaluate PGC-1α, A20, PPARγ and ubiquitin in the adipose tissue of humans and mice. Our results show that, in distinct sites of the adipose tissue A20 binds to PGC-1α. At least in the subcutaneous fat of humans and mice the levels of PGC-1α decrease during obesity, while its physical association with A20 increases. The inhibition of A20 leads to a reduction of PGC-1α and PPARγ expression, suggesting that A20 acts as a protective factor against PGC-1α disposal. Thus, we provide evidence that mechanisms regulating PGC-1α ubiquitination are potentially involved in the control of the function of this transcriptional co-activator.

Pathogenesis of Gastric MALT Lymphoma

Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma is a heterogeneous form of a B-cell non-Hodgkin's lymphoma with extranodal location. In the view of molecular biology, there are two types of MALT lymphoma: translocation-negative MALT lymphoma and translocation-positive MALT lymphoma. The pathogenesis of translocation-negative MALT lymphoma is driven by an active immune response to Helicobacter pylori infection. Thismost probably underscores the tumor cell survival and proliferation, and thus determines their response to Helicobacter pylorieradication. The oncogenic products of t(1;14) (p22;q32)/CL10-IGH, t(14;18)(q32;21)/IGH-MALT1 and t(11;18)(q21;q21)/API2-MALT1, found in translocation-positive MALT lymphoma, are all potent activators of the NF-kappaB activation pathway. They activate the canonical NF-kappaB activation pathway, and also potentially trigger directly and /r indirectly activation of the non-canonical NF-kappaB pathway. Inactivation of the global NF-kappaB inhibitor A20 also impacts upon multiple signaling pathways leading to NF-kappaB activation and thus potentially exacerbates the effect of stimulation of surface receptors. This review discusses the recent advances in the molecular pathogenesis of MALT lymphoma, and explores how the above genetic abnormalities cooperate with immunological stimulation in the development of lymphoma.