RESUMEN
Abstract Cardiovascular mortality (CVM) has become the major contributor to overall Fabry disease (FD) mortality in the enzyme replacement therapy (ERT) era. Our objectives were to describe causes and potential predictors of mortality in FD adult patients in Argentina, and to assess risk of major adverse cardio vascular events (MACE) in the ERT era. We retrospectively studied 93 consecutive patients treated with alpha-galactosidase A (median follow up: 9.5 years from start of ERT). Mean age at ERT starting was 35±16.3 years. Prevalence of cardiomyopathy and renal disease reached 47% and 41%, respectively. Eleven subjects (11.8%, 95%CI: 5-18%) died during follow up (1.24/100 patient-years). Mean overall survival was 71 years (95%CI: 66-75 years). Seven cases were considered as CVM; main causes were sudden death and stroke. Risk of MACE was 14% (95%CI: 6.9-21.1%; 1.47 events/100 patient-years from start of ERT). All but 2 subjects had at least one comorbid cardiovascular risk factor; however, 86% of patients remained free of MACE during follow-up. CVM remained low and our study was underpowered for detection of predictors of mortality, but it is worth noting that age at diagnosis and ERT starting, left ventricular mass index and renal disease trended to correlate with CVM. Prevalence of hypertension, diabetes and dyslipidemia were lower in FD patients when compared to population level data. As in the Argentinean general population, CVM was the leading cause of mortality among this cohort of consecutive FD patients treated with agalsidase alfa.
Resumen La mortalidad cardiovascular (MCV) se ha convertido en el principal contribuyente a la mortalidad general por enfermedad de Fabry (EF) en la era de la terapia de reemplazo enzimático (TRE). Nuestros objetivos fueron describir las causas y posibles predictores de mortalidad en pacientes adultos con EF en la Argentina, y evaluar el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACE) en la actual era de TRE. Se estudiaron 93 pacientes consecutivos tratados con agalsidasa-alfa por una mediana de 9.5 años tras iniciar TRE. La edad al inicio de TRE fue 35 ± 16.3 años. La prevalencia de cardiomiopatía y enfermedad renal alcanzó 47% y 41%, respectivamente. Once sujetos (11.8%; IC95%: 5-18%) murieron durante el seguimiento (1.24/100 pacientes/año). La supervivencia global fue 71 años (IC95%: 66-75 años). Siete casos fueron considerados como MCV; las principales causas fueron muerte súbita e ictus. El riesgo de MACE fue 14% (IC95%: 6.9-21.1%; 1.47 eventos/100 pacientes/año desde la ERT). Todos menos 2 sujetos tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular, pero el 86% permaneció libre de MACE. Los eventos de MCV fueron escasos. El estudio tuvo reducido poder estadístico para detectar predictores de mortalidad, pero la edad al diagnóstico y al iniciar la TRE, índice de masa ventricular izquierda y enfermedad renal tendieron a correlacionarse con MCV. La prevalencia de hipertensión, diabetes y dislipidemia fue menor en comparación con la población general. Como ocurre con la población general en Argentina, los eventos cardiovasculares fueron la principal causa de muerte en esta cohorte de pacientes consecutivos con EF tratados con agalsidasa-alfa.
Asunto(s)
Humanos , Adulto , Enfermedad de Fabry/complicaciones , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , Argentina/epidemiología , Proteínas Recombinantes/uso terapéutico , Estudios Retrospectivos , alfa-Galactosidasa/efectos adversos , Terapia de Reemplazo Enzimático , IsoenzimasRESUMEN
There are currently two available enzyme replacement therapies for Fabry disease and little information regarding efficacy and safety of switching therapies. Between 2009 and 2012 there was a worldwide shortage of agalsidase beta and patients on that enzyme were switched to agalsidase alfa. This retrospective observational study assessed a 2-year period of efficacy and safety in a population of Fabry patients, in Argentina (30 patients) and Venezuela (3 patients), who switched therapies from algasidase beta to agalsidase alfa. Thirty-three patients completed 24-months follow-up after the switch (age 32.4 ± 2.0, range 10.0-55.9 years; male: female 23:10). Measures of renal function such as estimated glomerular filtration rate remained almost unchanged in 31 patients without end stage renal disease over the 2 years after switching and urine protein excretion continued stable. Cardiac functional parameters: left ventricular mass index, interventricular septum, left ventricular posterior wall showed no significant change from baseline in the 33 patients. Quality of life, pain and disease severity scores were mostly unchanged after 24-months and agalsidase alfa was generally well tolerated. Our findings showed there is no significant change in the efficacy measured through the renal or cardiac function, quality of life, pain, disease severity scoring and safety for at least 2 years after switching from agalsidase beta to agalsidase alfa.
Actualmente hay disponibles dos terapias de reemplazo enzimático en enfermedad de Fabry y existe poca información sobre la eficacia y seguridad del cambio de una a la otra. Entre 2009 y 2012 hubo falta a nivel mundial de agalsidasa beta y los pacientes tratados hasta entonces con esa enzima iniciaron tratamiento con agalsidasa alfa. El presente estudio retrospectivo, observacional evaluó la eficacia y seguridad a 2 años en pacientes con enfermedad de Fabry en Argentina (30 pacientes) y Venezuela (3 pacientes), que cambiaron su tratamiento de agalsidasa beta a agalsidasa alfa. Treinta y tres pacientes completaron 24 meses de seguimiento post-cambio (edad 32.4 ± 2.0; rango 10.0-55.9; hombre: mujer 23:10). La función renal, medida con la tasa de filtrado glomerular, se mantuvo sin cambios en 31 pacientes sin enfermedad renal terminal durante 2 años post-cambio. La secreción de proteína en orina continuó estable. Los parámetros de función cardíaca -índice de masa ventricular izquierda, septum interventricular, espesor de la pared posterior ventricular- no mostraron cambios significativos post-cambio de terapia en los 33 pacientes. La calidad de vida, el dolor y la gravedad de la enfermedad se mantuvieron mayormente estables luego de 24 meses, y la agalsidasa alfa fue generalmente bien tolerada. Nuestros resultados muestran que no hay cambios significativos en la eficacia medida por la función renal y cardíaca, en la seguridad y en los valores de la calidad de vida, el dolor o la gravedad de la enfermedad durante al menos 2 años luego del cambio de agalsidasa beta a agalsidasa alfa.
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Niño , Adolescente , Adulto , Persona de Mediana Edad , Adulto Joven , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , alfa-Galactosidasa/administración & dosificación , Terapia de Reemplazo Enzimático , Sustitución de Medicamentos , Tasa de Filtración Glomerular/efectos de los fármacos , Isoenzimas/uso terapéutico , Proteínas Recombinantes , Estudios Retrospectivos , alfa-Galactosidasa/uso terapéutico , alfa-Galactosidasa/farmacología , Riñón/efectos de los fármacos , América LatinaRESUMEN
La enfermedad de Fabry es una enfermedad progresiva heterogénea multisistémica hereditaria que afecta tanto a hombres como a mujeres. Se caracteriza por la deficiencia de α-galactosidasa. La actividad reducida o inexistente de la α-glucosidasa provoca la acumulación de GL-3 en los lisosomas de muchos tipos celulares, incluyendo las células endoteliales y parenquimatosas, lo que, en último lugar, provoca deterioros clínicos que pueden provocar la muerte como resultado de las complicaciones renales, cardiacas y cerebrovasculares. El Fondo Intangible Solidario de Salud solicita la evaluación de la tecnología sanitaria agalsidasa beta como tratamiento para Enfermedad de Fabry, la cual a su vez fue solicitada Instituto Nacional de Salud del Niño y el Hospital Hipólito Unánue de la Región Tacna, a raíz de la aparición de un caso. Luego de una primera revisión, se determina que la tecnología agalsidasa beta, comercializada en el Perú como Fabrazyme 35 mg, supera la tolerancia al riesgo para evaluación de tecnologías sanitarias en el Seguro Integral de Salud, por lo se consideró sea evaluada por el área de Evaluación de Tecnologías Sanitarias en el SIS Central.(AU)
Asunto(s)
Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , alfa-Galactosidasa/uso terapéutico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Protocolos Clínicos , Directrices para la Planificación en SaludRESUMEN
La enfermedad de Fabry es una enfermedad rara ligada al X consecuencia de la deficiencia de α-galactosidasa A lisosomal, lo que genera un depósito excesivo de glicoesfingolípidos, predominantemente globotriaosilceramida (Gl3) y mortalidad de causa renal cardíaca y neurológica. El tratamiento actual consiste en la terapia de reemplazo enzimático, lo que intenta reemplazar por vía intravenosa la enzima deficiente. Existen en el mercado europeo y latinoamericano dos formulaciones de agalsidasa: agalsidasa alfa y agalsidasa beta, lo que permite al médico elegir el tratamiento. Sin embargo, la Food and Drug Administration en Estados Unidos rechazó aprobar la agalsidasa alfa. La diferencia fundamental entre agalsidasa alfa y agalsidasa beta es la dosis autorizada: 0,2 mg/kg y 1 mg/kg cada dos semanas respectivamente. Durante años esta diferencia tan grande de dosis sorprendió a los clínicos. Sin embargo varios estudios recientes sugieren que hay un efecto dosis-respuesta y que para algunos pacientes la dosis de 0,2 mg/kg cada dos semanas puede ser insuficiente. Sin embargo, no existen herramientas que permitan predecir que pacientes van a necesitar una dosis más alta para detener o enlentecer la progresión de la enfermedad. En esta revisión resumimos el estado actual del conocimiento sobre el impacto Tratamiento en la enfermedad de Fabry de las diferentes dosis y su eficacia en tratamiento de la enfermedad de Fabry.
Fabry disease is a rare X-linked inherited disorder due to deficient or absent lysosomal α-galactosidase A activity, resulting in an excessive glycosphingolipid deposit, mainly globotriaosylceramide (gl3) and mortality due renal, cardiac and neurological cause. Current treatment available is enzyme replacement therapy, where the deficient enzyme is substituted. In Latinamerica and Europe two different formulations of agalsidase (alfa and beta) are available. Food and Drug Administration in United States did not approve agalsidasa Alfa. The main difference among these formulations is the licensed dose: 0.2 mg/kg every other week for Alfa and 1 mg/kg every other week for Beta. Recent studies suggest a dose-dependent response, making 0.2 mg/kg every other week not sufficient in some patients. However there are no tools to predict which patients need a higher dose for preventing or decreasing the disease progression. This review, summarize the current knowledge about the impact of different dose and its efficacy in Fabry disease.
Asunto(s)
Masculino , Femenino , Humanos , Dosificación , Activación Enzimática , Enfermedad de Fabry , Enfermedad de Fabry/terapiaRESUMEN
La enfermedad de Fabry en un trastorno lisosomal por ausencia o deficiencia de la enzima Alfa galactosidasa A que genera un acúmulo patológico de glicoesfingolípidos principalmente en células endoteliales, musculares lisas de vasos sanguíneos y podocitos entre otras. La terapia de reemplazo enzimático es la única chance de tratamiento específico a la fecha. El creciente conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos ha llevado a cambiar el manejo de la enfermedad y por sobretodo el momento de inicio del tratamiento. Actualmente el inicio en edades más tempranas parece ser una forma de evitar y en algunos casos revertir algunos de los signos y síntomas de la enfermedad de Fabry.
Fabry Disease is a lysosomal disorder due to the absence or deficiency of the Alpha galactosidase A enzyme that causes a pathological ac cumulation of glycosphingolipids mainly in the REVISIÓN endothelial cells, vascular smooth muscle cells and podocytes among others. Enzyme replacement therapy is the only option for a specific treatment at present. Increasing knowledge of the physiopathological mechanisms has changed the management of the disease and above all, when treatment should begin. At present, beginning treatment at an early age seems to be a way of preventing and in some cases reverting some of the signs and symptoms of Fabry disease.
Asunto(s)
Enfermedad de Fabry/terapiaRESUMEN
Fabry disease is an X-linked lysosomal storage disorder caused by inherited deficiency of the enzyme α-galactosidase A. Enzyme replacement treatment using agalsidase alfa significantly reduces pain, improves cardiac function and quality of life, and slows renal deterioration. Nevertheless, it is a life-long treatment which requires regular intravenous infusions and entails a great burden for patients. Our objective was to evaluate retrospectively the safety and tolerability of the home infusion of agalsidase alfa in patients with Fabry disease in Argentina. We evaluated all the patients with Fabry disease who received home infusion with agalsidase alfa 0.2 mg/kg between January 2005 and June 2011. The program included 87 patients; 51 males (mean age: 30 years) and 36 females (mean age: 34 years). A total of 5229 infusions (mean: 59 per patient; range: 1-150) were administered. A total of 5 adverse reactions were seen in 5 patients (5.7% of patients and 0.9% of the total number of infusions). All were mild in severity and resolved by reducing the rate of infusion and by using antihistaminics. All these 5 patients were positive for IgG antibodies, but none of them presented IgE antibodies and none suffered an anaphylactic shock. In our group 18 patients were switched from agalsidase beta to agalsidase alfa without complications. Home infusion with agalsidase alfa is safe, well tolerated and is associated to high compliance.
La enfermedad de Fabry es un trastorno de almacenamiento lisosomal hereditario ligado al cromosoma X ocasionado por el déficit de la enzima alfa galactosidasa A. La terapia de reemplazo enzimático utilizando agalsidasa alfa reduce significativamente el dolor, mejora la función cardíaca y la calidad de vida y enlentece el deterioro renal. Sin embargo, es un tratamiento de por vida que requiere infusiones intravenosas regulares y supone una gran carga para los pacientes. Nuestro objetivo fue evaluar retrospectivamente la tolerabilidad y la seguridad del procedimiento de infusión domiciliaria de agalsidasa alfa en pacientes con enfermedad de Fabry en Argentina. Evaluamos a todos los pacientes con enfermedad de Fabry que recibieron infusiones domiciliarias de 0.2 mg/kg de agalsidasa alfa entre enero del 2005 y junio del 2011. El programa incluyó 87 pacientes; 51 hombres (edad media: 30 años) y 36 mujeres (edad media: 34 años). Se administraron un total de 5229 infusiones (media: 59 por paciente; rango: 1-50). Se observaron un total de 5 reacciones adversas en 5 pacientes (5.7% de los pacientes y 0.9 % del número total de infusiones). Todas fueron de gravedad leve y se resolvieron reduciendo la velocidad de la infusión o usando antihistamínicos. Los 5 pacientes fueron positivos para anticuerpos IgG, pero ninguno presentó anticuerpos IgE o sufrió un shock anafiláctico. En nuestro grupo, 18 pacientes fueron cambiados de agalsidasa beta a agalsidasa alfa sin complicaciones. La infusión domiciliaria de agalsidasa alfa es segura, bien tolerada y logra una alta adherencia al tratamiento.