Abordagem PK-PD do propofol na revascularização do miocárdio para estudo da influência da circulação extracorpórea na ligação às proteínas plasmáticas e no efeito hipnótico / PK-PD Model to investigate the free propofol plasma levels versus the hypnotic drug effect in patients undergoing coronary artery bypass grafting concerning the influence of CPB-hypothermia on drug plasma binding

Durante a cirurgia de revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea e hipotermia (CEC-H) ocorre alteração na efetividade do propofol e na sua farmacocinética realizada a partir das concentrações plasmáticas do propofol total no decurso do tempo. A ligação do propofol à proteína plasmática parece estar alterada em consequência de diversos fatores incluindo a hemodiluição e a heparinização que ocorre no início da circulação extracorpórea, uma vez que se reportou anteriormente que a concentração plasmática do propofol livre aumentou durante a realização da circulação extracorpórea normotérmica. Por outro lado, a infusão alvo controlada é recomendada para manter a concentração plasmática do propofol equivalente ao alvo de 2 µg/mL durante a intervenção cirúrgica com CEC-H. Se alterações significativas na hipnose do propofol ocorrem nesses pacientes, então o efeito aumentado desse agente hipnótico poderia estar relacionado à redução na extensão da ligação do fármaco as proteínas plasmáticas; entretanto, o assunto ainda permanece em discussão e necessita de investigações adicionais. Assim, o objetivo do estudo foi investigar as concentrações plasmáticas de propofol livre em pacientes durante a revascularização do miocárdio com e sem o procedimento de CEC-H através da abordagem PK-PD. Dezenove pacientes foram alocados e estratificados para realização de cirurgia de revascularização do miocárdio com circulação extracorpórea (CEC-H, n=10) ou sem circulação extracorpórea (NCEC, n=9). Os pacientes foram anestesiados com sufentanil e propofol alvo de 2 µg/mL. Realizou-se coleta seriada de sangue para estudo farmacocinético e o efeito foi monitorado através do índice bispectral (BIS) para medida da profundidade da hipnose no período desde a indução da anestesia até 12 horas após o término da infusão de propofol, em intervalos de tempo pré-determinados no protocolo de estudo. As concentrações plasmáticas foram determinadas através de método bioanalítico pela técnica de cromatografia líquida de alta eficiência. A farmacocinética foi investigada a partir da aplicação do modelo aberto de dois compartimentos, PK Solutions v. 2. A análise PK-PD foi realizada no Graph Pad Prisma v.5.0 após a escolha do modelo do efeito máximo (EMAX sigmóide, slope variável). Os dados foram analisados utilizando o Prisma v. 5.0, p<0,05, significância estatística. As concentrações plasmáticas de propofol total foram comparáveis nos dois grupos (CEC-H e NCEC); entretanto o grupo CEC-H evidenciou aumento na concentração do propofol livre de 2 a 5 vezes em função da redução na ligação do fármaco às proteínas plasmáticas. A farmacocinética do propofol livre mostrou diferença significativa entre os grupos no processo de distribuição pelo prolongamento da meia vida e aumento do volume aparente, e no processo de eliminação em função do aumento na depuração plasmática e redução na meia vida biológica no grupo CEC-H. A escolha do modelo EMAX sigmóide, slope variável foi adequada uma vez que se evidenciou alta correlação entre os valores do índice bispectral e as concentrações plasmáticas do propofol livre (r2>0.90, P<0.001) para os pacientes investigados

During coronary artery bypass grafting (CABG) surgery with cardiopulmonary bypass (CPB) profound changes occur on propofol effect and on kinetic disposition related to total drug plasma measurements in these patients. It was reported that drug plasma binding could be altered as a consequence of hemodilution and heparinization before starts CPB since free propofol plasma levels was increased by twice under normothermic procedure. In addition, the target controlled infusion (TCI) is recommended to maintain propofol plasma concentration (2 µg/mL) during CABG CPB-H intervention. However, whether significant changes that occur in propofol hypnosis in these patients could be related to the reduction on the extension of drug plasma binding remain unclear and under discussion until now. Then, the objective of this study was to investigate propofol free plasma levels in patients undergoing CABG with and without CPB by a pharmacokinetics-pharmacodynamics (PK-PD) approach. Nineteen patients were scheduled for on-pump coronary artery bypass grafting (CABG-CPB, n=10) or off-pump coronary artery bypass grafting (OPCABG, n=9) were anesthetized with sufentanil and propofol TCI (2 µg/mL). Blood samples were collected for drug plasma measurements and BIS were applied to access the depth of hypnosis from the induction of anesthesia up to 12 hours after the end of propofol infusion, at predetermined intervals. Plasma drug concentrations were measured using high-performance liquid chromatography, followed by a propofol pharmacokinetic analysis based on two compartment open model, PK Solutions v.2; PK-PD analysis was performed by applying EMAX model, sigmoid shape-variable slope and data were analyzed using Prisma v. 5.0, considering p<0.05 as significant difference between groups. The total propofol plasma concentrations were comparable in both groups during CABG; however it was shown in CPB-group significant increases in propofol free plasma concentration by twice to fivefold occur as a consequence of drug plasma protein binding reduced in these patients. Pharmacokinetics of free propofol in CPB-H group compared to OPCAB group based on two compartment open model was significantly different by the prolongation of distribution half-life, increases on plasma clearance, and biological half-life shortened. In addition, the kinetic disposition of propofol changes in a different manner considering free drug levels in the CPB-H group against OPCAB group as follows: prolongation of distribution half-life and increases on volume of distribution, remaining unchanged biological half-life in spite of plasma clearance increased. BIS values showed a strong correlation with free drug levels (r2>0.90, P<0.001) in CPB-H group and also in OPCAB group by the chosen EMAX model sigmoid shape-variable slope analyzed by GraphPad Prisma v.5.0

Monitoramento plasmático e análise PK/PD dos antimicrobianos vancomicina e piperacilina no controle das infecções em pacientes queimados / Serum monitoring and PK/PD analysis of vancomycin and piperacillin for sepsis control in burn patients

Introdução: Reportam-se modificações metabólicas e hemodinâmicas em pacientes críticos em sepse e incluem-se neste grupo, os grandes queimados. Nesses pacientes ocorrem profundas alterações na farmacocinética de agentes antimicrobianos hidrofílicos prescritos no tratamento empírico das infecções bacterianas graves. Então, o alvo terapêutico não é alcançado em decorrência das concentrações plasmáticas desses antimicrobianos serem inferiores às requeridas para o controle das infecções. Na suspeita de sepse, a terapia antimicrobiana de primeira escolha prevê administração sistêmica dos antimicrobianos a vancomicina e a piperacilina, sendo esta última associada à tazobactana, um inibidor da beta-lactamase. Objetivo: Propôs-se nesse projeto a investigação da farmacocinética da vancomicina e da piperacilina através do monitoramento plasmático. Propôs-se ainda a avaliação da efetividade dos dois antimicrobianos na dose empírica recomendada com base na função renal aos pacientes críticos grandes queimados em sepse por patógeno hospitalar. Métodos: Investigaram-se 42 pacientes grandes queimados em terapia intensiva com lesões de 2° grau profundo e de 3° grau com suspeita de sepse por patógeno hospitalar. A prescrição constou de terapia combinada de vancomicina e piperacilina nas doses empíricas recomendadas com base na função renal de cada paciente. Seguem as características dos pacientes investigados: adultos de ambos os sexos (33M/9F), médias/ DP: 40,9±17,5 anos, 70,1±11,5 Kg, 33,6±20,7% de superfície corpórea total queimada (SCTQ), sendo 37/42 pacientes apresentaram função renal normal, e 5/42 pacientes com insuficiência renal, sem necessidade de prescrição de diálise pelo nefrologista. Registrou-se trauma térmico/ elétrico em 39/3; a lesão inalatória ocorreu em 25 pacientes. Efetuou-se coleta seriada de 2-3 amostras sanguíneas (Vacutainer/EDTA sódico); após separação do sangue por centrifugação a 2800g para obtenção do plasma, realizou-se o processamento laboratorial para os dois analitos pelo monitoramento plasmático da vancomicina e da piperacilina através da cromatografia líquida de alta eficiência. Realizou-se o estudo farmacocinético com base no modelo aberto monocompartimental. Através da análise PK/PD foi possível determinar os índices de efetividade para a vancomicina a partir da razão da área sob a curva no intervalo de 24 horas e a concentração inibitória mínima ASCss 0-24/CIM > 400, e para a piperacilina 70%fΔT>CIM; o significado desse último índice determinado para o derivado ß-lactâmico está relacionado a fração do intervalo de dose em que a concentração plasmática livre da piperacilina permanece acima da CIM. Resultados: Registrou-se alteração da farmacocinética da vancomicina e da piperacilina nos pacientes queimados com função renal normal pela comparação entre cada paciente e o valor de referência reportado para voluntários sadios. Nos pacientes com insuficiência renal registrou-se o prolongamento da meia vida biológica pela alteração na depuração e/ou no volume de distribuição. Registrou-se farmacocinética alterada em diferentes proporções tanto nos pacientes queimados com função renal preservada, como naqueles com disfunção renal. Após a análise PK/PD, a dose empírica de vancomicina administrada aos pacientes com função renal normal, registrou-se cobertura em 37/37 pacientes contra patógenos sensíveis (CIM 1mg/L), caindo para 18/37 (49%) pacientes para patógenos, CIM 2 mg/L. Não se registrou cobertura contra patógenos CIM>2 mg/L (CIM 4mg/L) independente da função renal dos pacientes. Após a dose empírica prescrita na função renal preservada, a cobertura da piperacilina ocorreu até CIM 4mg/L, para os patógenos sensíveis, caindo para 34/37 (92%) CIM 8 mg/L. Apenas 22/37 (60%) pacientes se encontraram protegidos contra patógenos sensíveis mais agressivos CIM 16 mg/L Pseudomonas aeruginosa e Enterococcus spp. Conclusão: O monitoramento plasmático da vancomicina e da piperacilina indica que a dose empírica recomendada para os dois agentes não alcança efetividade no controle das infecções causadas por patógenos hospitalares sensíveis à vancomicina (CIM>1mg/L) e à piperacilina (CIM >4 mg/L) em consequência de níveis plasmáticos inferiores aos requeridos no controle das infecções, devido a profundas alterações na farmacocinética desses antimicrobianos

Introduction: Metabolic and hemodynamic changes were reported in critically ill patients including burn patients in sepsis. Then, pharmacokinetics is altered in those patients mainly for hydrophilic antimicrobial agents prescribed for the control of severe bacterial infections; consequently, the therapeutic target wasn't reached based on drug plasma concentrations lower than expected. Antimicrobial therapy recommended in sepsis suspicious is based in a combination of two antimicrobials; vancomycin, a glycopeptides derivative and a beta-lactam agent piperacillin-tazobactam, a beta-lactamase inhibitor. Objective: It was proposed a pharmacokinetic investigation for vancomycin and piperacillin based on drug plasma monitoring followed by drug effectiveness measurements by PK/PD analysis after the empiric dose regimen recommended to normal renal function or renal failure burn patients in sepsis. Methods: 42 adult burn patients of both gender (33M/9F) with deep 2nd and 3rd injuries in septic shock by nosocomial pathogens under intensive care were investigated. A combined antimicrobial therapy at the recommended empirical dose regimen vancomycin-piperacillin was prescribed on the basis of renal function. Characteristics of population of patients investigated, means/SD were: 40.9±17.5 yrs, 70.1±11.5 kg, 33.6±20.7% total burn surface area (TBSA). Normal renal function was registered in 37/42 patients against 5/42 of them with renal failure. Thermal/electrical injuries occur in 39/3, and inhalation injury were in 25 of them. A serial of 2-3 blood samples were obtained from venous catheter into vacuum tubes (sodium EDTA); after centrifugation (2800g) plasma samples were obtained for drug plasma monitoring; both analytes, vancomycin and piperacillin were quantified by high performance liquid chromatography. Pharmacokinetics investigation based on one compartment open model was performed. PK/PD analysis was done to determine antimicrobial effectiveness against nosocomial pathogens isolated. Recommended drug effectiveness index was AUCss 0-24/MIC > 400 for vancomycin and 70%fΔT>MIC for piperacillin. Results: Pharmacokinetics for both antimicrobials investigated showed to be altered in a different extension for vancomycin and piperacillin in burn patients with normal renal function by comparison with reference data reported in healthy adult volunteers. PK/PD analysis indicated that after the initial dose regimen 2g daily for patients with normal renal function, the vancomycin effectiveness occurs only for susceptible pathogens MIC 1mg/L, once drug effectiveness falls to 49% (18/37) against pathogens (MIC 2mg/L). Similarly, piperacillin effectiveness occurs just for susceptible pathogens MIC ≤ 4 mg/L in patients with normal renal function, once only 22/37 (60%) of patients reached the target MIC 16mg/L for Pseudomonas aeruginosa and Enterococcus spp. Conclusion: Vancomycin and piperacillin plasma monitoring indicated that the therapeutic target wasn´t reached with the empiric dose regimen recommended against nosocomial pathogens vancomycin susceptible (MIC>1mg/L) and piperacillin susceptible (MIC >4 mg/L) due to plasma levels lower than expected as a consequence of kinetic disposition altered for both antimicrobials