Uso de anticoagulantes orales directos en pacientes con cáncer / Use of direct oral anticoagulants in cancer patients

Resumen Introducción: La aparición de eventos tromboembólicos es una complicación frecuente en pacientes con cáncer. Es una población de difícil tratamiento por presentar mayor prevalencia de trombosis recurrente con un riesgo de ocurrencia anual del 20%; y de hemorragias con un riesgo de ocurrencia anual del 12%. Objetivos: describir la población de pacientes de la Clínica Universitaria Reina Fabiola con cáncer y trombosis tratados con anticoagulantes orales directos (DOACs); identificar la presencia de complicaciones hemorrágicas: sangrado mayor (SM), sangrado clínicamente relevante (SCR); y la presencia de trombosis recurrente. Materiales y métodos: estudio descriptivo retrospectivo en mayores de 18 años con cáncer activo y tromboembolismo venoso anticoagulados con DOACs (rivaroxaban y apixaban). Resultados: la población fue de 49 pacientes. el 61% fue de sexo femenino, y la edad media de 60 años. El promedio de días de tratamiento anticoagulante que recibió cada paciente fue de 314 días. El sitio del tumor primario fue: 21% de los casos mama (n 10), 14% (n 7) tumores del tracto gastrointestinal y 14 % (n 7) tumores de pulmón. Otras localizaciones fueron: riñón, melanoma, vesícula, próstata, vejiga, páncreas, linfoma, mieloma, sistema nervioso central. El 16% de los pacientes presentaron compromiso de SNC (2% (n 1) glioblastoma, 14% (n 7) metástasis cerebrales). En cuanto a la terapia oncológica 12 pacientes (25 %) recibieron terapia target, 24 pacientes (50%) anticuerpos monoclonales, 27 pacientes (55%) quimioterapia tradicional, 2 pacientes drogas inmunomoduladores, 1 paciente recibió sólo tratamiento quirúrgico y 2 pacientes adicionaron radioterapia. Durante el tratamiento, 14 (28.5%) pacientes recibieron reducción de dosis de la droga anticoagulante. De la subpoblación restante de 35 pacientes, 7 casos (20 %) de los pacientes presentaron episodios de retrombosis intratratamiento y 8 pacientes (23%) presentaron episodios de hemorragia (9 % SM y 14% SCR). Discusión: En comparación con la bibliografía nuestra población presentó un porcentaje mayor de trombosis recurrente así como de SM y SCR. No se encontró relación estadísticamente significativa entre el tipo de anticoagulante, la localización tumoral, la presencia de metástasis en sistema nervioso central, el peso extremo, la alteración de la función renal o hepática ni el tipo de tratamiento oncológico que recibían. Conclusión: El tratamiento con DOACs se asociaron a mayor trombosis recurrente y complicaciones hemorrágicas en nuestra población, comparado con la literatura. Los DOACs son una opción actual de tratamiento en los pacientes con cáncer. Se necesita mayor número de pacientes para determinar la seguridad y eficacia de DOACs en pacientes oncológicos de la vida real (excluidos de los ensayos clínicos).

Summary Introduction: The appearance of thromboembolic events is a frequent complication in cancer patients. It is a population that is difficult to treat because it has a higher prevalence of recurrent thrombosis with an annual risk of occurrence of 20%; and hemorrhages with an annual risk of occurrence of 12%. Aims: to describe our population with thrombosis and cancer on DOACs (rivaroxaban and apixaban) at Clínica Universitaria Reina Fabiola. To identify bleeding complications, major bleeding (MB) and clinically relevant non-major bleeding (CNRMB). To identify recurrent thrombosis. Materials and methods: retrospective descriptive study. People over 18 years of age with active cancer and venous thromboembolism on treatment with direct oral anticoagulants (DOACs): rivaroxaban and apixaban. Patients with thrombosis in unusual sites were included. Results: The population was 49 patients. 61% were female, and the average age was 60 years. The average number of days of anticoagulant treatment that each patient received was 314 days. The primary tumor site was: 21% of cases breast (n 10), 14% (n 7) gastrointestinal tract tumors and 14% (n 7) lung tumors. Other locations were: kidney, melanoma, gallbladder, prostate, bladder, pancreas, lymphoma, myeloma, central nervous system. 16% of patients presented CNS involvement (2% (n 1) glioblastoma, 14% (n 7) brain metastases). Regarding oncological therapy, 12 patients (25%) received target therapy, 24 patients (50%) monoclonal antibodies, 27 patients (55%) traditional chemotherapy, 2 patients received immunomodulatory drugs, 1 patient received only surgical treatment and 2 patients added radiotherapy. During treatment, 14 (28.5%) patients received dose reduction of the anticoagulant drug. Of the remaining subpopulation of 35 patients, 7 cases (20%) of the patients presented episodes of intratreatment thrombosis and 8 patients (23%) presented episodes of hemorrhage (9% SM and 14% SCR). Discussion: Compared to the literature, our population presented a higher percentage of recurrent thrombosis as well as bleeding. No statistically significant relationship was found between the type of anticoagulant, tumor location, the presence of metastasis in the central nervous system, extreme weight, alteration of kidney or liver function or the type of oncological treatment received. Conclusion: Major rates of recurrent thrombosis and bleeding were associated with DOACs treatment in our cancer patients. Larger numbers of patients are needed to determine the safety and efficacy of DOACs in real-life oncology patients (excluded from clinical trials).

Recomendaciones de manejo de los anticoagulantes orales directos (DOACs) anti Xa y anti IIa / Recommendations for the practical management of the direct oral anticoagulants anti Xa and anti IIa

Resumen Los anticoagulantes orales directos han surgido como una de las herramientas que ha cambiado el manejo de la enfermedad trombótica en los últimos 15 años. Sus ventajas, desde el punto de vista de la facilidad de uso y menor riesgo de sangrado, especialmente de sangrado cerebral, han posicionado a estos nuevos anticoagulantes como la primera alternativa de tratamiento en las dos indicaciones más frecuentes en que necesitamos estas drogas, la fibrilación auricular y la enfermedad tromboembólica venosa. Sin embargo, no todos los pacientes pueden recibir estos agentes, no todos los anticoagulantes directos tienen las mismas pro piedades y fundamentalmente, no todas las enfermedades con indicación de un anticoagulante pueden tratarse con ellos;con lo cual es necesario que todos los profesionales que están involucrados en el manejo de estos medicamentos estén obligados a conocerlos en profundidad, para poder decidir el mejor tratamiento en cada caso particular. Este documento de posición de expertos de diferentes especialidades de Argentina, presenta lineamientos para el uso correcto de los anticoagulantes directos en base a nueva evidencia y a la experiencia de uso de un amplio grupo de profesionales. La forma de relacionarnos con el tratamiento anticoagulante ha cambiado. Los médicos que trabajamos con ellos también debemos hacerlo.

Abstract Direct oral anticoagulants have emerged as the drugs that have changed the man agement of the antithrombotic treatment in the last 15 years. Their advantages, like a more friendly way of anticoagulation and their lower risk of bleeding, especially in the brain, have positioned these new anticoagu lants as the first drug of choice in the two most frequent indications of anticoagulation, atrial fibrillation, and the venous thromboembolic disease. However, not all the patients can receive these agents, not all the direct oral anticoagulants have the same characteristics, and most importantly, not all the diseases with an indication of an anticoagulant drug can be treated with them. Therefore, it is mandatory that all the faculties involved in the management of these drugs must know them in depth, to decide the best treatment for the patient. This position paper, from a group of experts in anticoagulation in Argentina, can help the general practitioner in the daily use of direct oral anticoagulants based on the new evidence and the experience of a wide group of professionals. The way we relate to the anticoagulant treatment has changed in the last years. The doctors who work with them must also do so.

Experiencia con idarucizumab como agente reversor de dabigatran / Experience with idarucizumab as a reverse agent of dabigatran

Resumen Los anticoagulantes orales directos (AOD), entre ellos dabigatrán, poseen un perfil riesgo-beneficio favorable comparados con warfarina y además no requieren monitoreo del efecto anticoagulante. Sin embargo, en ocasiones de sangrado con amenaza de vida o requerimiento de procedimiento quirúrgico de emergencia, es de gran utilidad revertir inmediatamente el efecto anticoagulante. Idarucizumab, fragmento de un anticuerpo monoclonal humanizado, revierte inmediatamente el efecto de dabigatrán y es actualmente el único agente reversor de un AOD disponible en Argentina. Presentamos una serie de 8 pacientes a los que se les administró idarucizumab para revertir el efecto de dabigatrán. Todos eran mayores de 65 años, recibían 110 o 150 mg cada 12 horas de dabigatrán y 7/8 estaban anticoagulados por fibrilación auricular; tres tenían indicación discutida para AOD y otro, una dosis mayor a la recomendada. Dos requirieron reversión debido a una cirugía de urgencia, y 6 tuvieron sangrado con amenaza de vida: tres hemorragias digestivas y tres sangrados intra-craneanos (en dos ocasiones traumático). En todos los casos se observó normalización de la hemostasia quirúrgica o control de sangrado crítico. No se observaron complicaciones trombóticas posteriores a la administración del antídoto. Dos fallecieron dentro de los 30 días de la administración por causas no relacionadas con la reversión. Ninguno de nuestros pacientes requirió administración de una segunda dosis de idarucizumab. Nuestro resultado es similar a lo informado en la literatura internacional.

Abstract Direct oral anticoagulants (DOACs), among them dabigatran, have a favorable benefit-risk profile compared with warfarin, and no monitoring of the anticoagulant effect is required. However, reversing the anticoagulant effect immediately is very useful in cases of life-threatening bleeding and emergency surgical procedure requirement. Idarucizumab, a humanized monoclonal antibody fragment, is currently the only reversal agent of a DOAC available in Argentina. Idarucizumab immediately reverse the effect of dabigatran. We present a series of 8 real-life clinical cases who received idarucizumab to reverse the effect of dabigatran. All of the patients were older than 65 years, were receiving 110 or 150 mg every 12 hours of dabigatran and 7/8 were anticoagulated because of atrial fibrillation. Three had a debatable indication for DOACs and another, a higher dose than recommended. Two required reversal due to emergency surgery, and 6 cases had life-threatening bleeding: three gastrointestinal hemorrhages and three intracranial bleeding (Two had a head trauma). In all cases normalization of surgical hemostasis or control of critical bleeding was observed. No hemorrhagic or thrombotic complications were observed after antidote administration. Two died within 30 days of administration of idarucizumab, due to causes unrelated to the reversal. None of our patients required administration of a second dose of idarucizumab. Our result is similar to that reported in international literature.

Nuevos anticoagulantes orales y antiagregantes plaquetarios, en el período perioperatorio de cirugía no cardíaca. Parte 1: Nuevos anticoagulantes directos / Novel oral anticoagulants and new platelet antiaggregants, in the perioperative period of non cardiac surgery. Part 1: New direct oral anticoagulants

Due to the high frequency of patients with atrial fibrillation, thromboembolic disease, users of mechanical prosthetic valves, among other pathologies, in addition to their established use and advantages over vitamin K inhibitors, the use of novel oral anticoagulants (NOAC) is becoming more frequent in the perioperative period. The anesthesiologist must consider the thromboembolic risk of the patient, risk of bleeding, the half-life of the NOAC in used, in addition to the patients renal and hepatic function. Rivaroxaban and Apixaban should be suspended according to the risk of surgical bleeding, 24 to 36 hours before a surgery with a low risk of bleeding and 48 hours for high. In the case of Dabigatran, these times should be extended. These drugs are safe in the perioperative period and in most cases, it is not necessary to do a bridging therapy with heparin. The reversal of this type of drugs is also of special interest, currently available with specific methods for dabigatrán. Antidotes for other drugs are being studied. The decision of using a neuraxial block should be evaluated according to the time in which the patient discontinued the drugs and their renal function, specially in the case of Dabigatran.

Por la alta frecuencia de pacientes con fibrilación auricular, enfermedad tromboembólica, usuarios de válvulas protésicas mecánicas, entre otras patologías, además, de su establecido uso y ventajas con respecto a los inhibidores de vitamina K, cada vez es más frecuente el uso de los nuevos anticoagulantes orales (NACO) en el perioperatorio. Su manejo tiene características especiales. Debemos considerar el riesgo tromboembólico del paciente, de sangrado, la vida media del NACO utilizado, además de las funciones depurativas del organismo. Rivaroxaban y apixaban deben ser suspendidos según el riesgo de sangrado quirúrgico, 24 a 36 horas previo a una cirugía de bajo riesgo de sangrado y 48 horas para una de alto riesgo. En el caso del Dabigatrán y por la importancia de la función renal en su eliminación, estos tiempos deben extenderse. Estos fármacos son seguros en el perioperatorio y en la mayor parte de los casos no es necesario hacer terapia puente con heparina. La reversión es también de especial interés. Actualmente, se dispone con métodos específicos para dabigatrán y potenciales antídotos para los otros fármacos. La posibilidad de realizar un bloqueo neuroaxial debe ser evaluado según el tiempo en que el paciente suspendió los medicamentos y su función renal en caso de Dabigatrán.

Trombocitopenia inducida por heparina: Nuevas opciones terapéuticas / Heparin-induced thrombocytopenia. New therapeutical options

La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es una reacción adversa inmunológica mediada por la formación de anticuerpos contra el complejo heparina-factor plaquetario 4 (FP4), caracterizada por la presencia de trombocitopenia y la asociación paradojal de trombosis arterial o venosa. Es una complicación poco frecuente pero grave del uso de cualquier tipo de heparina. En tratados con procedimientos cardiovasculares como intervención coronaria percutánea y cirugía de revascularización cardiaca, la prevalencia de anticuerpos es significativamente mayor que en otros escenarios clínicos. El reconocimiento de las características clínicas y de laboratorio permite la suspensión inmediata de la heparina y la instauración de tratamiento anticoagulante alternativo, para evitar la progresión y formación de nuevos trombos y sus complicaciones. En la presente revisión se resumen las diferentes alternativas terapéuticas para la TIH, en particular los anticoagulantes orales directos (DOACS) como el dabigatran, rivaroxaban y apixaban que pueden proporcionar una nueva opción para el tratamiento de TIH.

Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is an immune-mediated adverse reaction due to antibodies to a multimolecular complex of heparin and platelet factor 4 (PF4) characterized by moderate thrombocytopenia and paradoxical arterial or venous thrombosis. It is a relatively infrequent complication related to the administration of any type of heparin. In patients undergoing percutaneous coronary revascularization or coronary artery by-pass graft the prevalence of HIT is higher than in other clinical settings. Recognizing clinical and laboratory features of HIT allow immediate discontinuation of heparin and the use of alternative anticoagulants to avoid serious thrombotic complications. In this review, we summarize different therapeutic options for the treatment of HIT with special emphasis on direct oral anticoagulants (DOACS) such as dabigatran, rivaroxaban and apixaban. DOACS might represent a therapeutic alternative for HIT treatment.

Anticoagulantes orales directos y un cambio en el paradigma del monitoreo de la anticoagulación / New direct oral anticoagulants, a paradigm shift in haemostasis assays / Anticoagulantes orais diretos e uma mudança no paradigma da monitorização da anticoagulação

Los nuevos anticoagulantes orales directos (DOACs) son agentes sintéticos dirigidos en forma específica contra el factor Xa o contra la trombina. Por su farmacocinética predecible y escasa variabilidad interindividual no es necesario el monitoreo de anticoagulación. Esto es un cambio en el paradigma del tratamiento anticoagulante. Sin embargo, los DOACs alteran las pruebas de hemostasia y es importante saber cómo interpretarlas en caso de hemorragia, episodio trombótico o ante una cirugía de urgencia. Las pruebas clásicas de coagulación solo sirven para orientar sobre el efecto anticoagulante de los DOACs. Se debe conocer, para cada agente, cuál de las pruebas es útil, el reactivo que se utilizó y el tiempo transcurrido desde la ingesta del medicamento. Las pruebas específicas miden la concentración del DOAC. Son más sensibles, pero no han sido investigadas en relación a eventos clínicos y poseen una gran variación interindividual. Se concluye que hasta ahora no se cuenta con pruebas validadas para definir si se debe ajustar la dosis de los DOACs, aún en pacientes con alto riesgo hemorrágico. Nuevos estudios clínicos que utilizan diferentes pruebas de hemostasia serán de utilidad para ayudar a interpretar el efecto de los DOACs. Hasta que esto suceda, se tendrá que convivir con este nuevo paradigma, la ausencia del monitoreo.

New oral direct anticoagulants (DOACs) are synthetic agents targeting either thrombin or factor Xa. Their predictable pharmacokinetics and scarce variability eliminate the need for regular coagulation monitoring. This is a paradigm shift in anticoagulation treatment. However, DOACs interfere with coagulation assays and it is very important to recognize them in a bleeding or thrombotic event or in an urgent surgery. Commonly used screening coagulation tests are of limited utility and different test reagents, what kind of test to perform for each anticoagulant and the time of drug intake must be considered. Specific assays can accurately quantify drug levels, but they are not yet related to clinical events and there is great inter-individual variability. As a conclusion,there are no laboratory assays developed to support dose adjustment based on these test results. New clinical trials with laboratory measurement will help solve this. Until then, this new paradigm of no laboratory testing in routine clinical practice will have to be accepted.

Os novos anticoagulantes orais diretos (DOACs) são agentes sintéticos dirigidos em forma específica contra o fator Xa ou contra a trombina. Devido a sua farmacocinética previsível e escassa variabilidade interindividual não é necessária a monitoração de anticoagulação. Essa é uma mudança no paradigma do tratamento anticoagulante. Entretanto, os DOACs alteram as provas de hemostasia e é importante saber de que maneira interpretá-las em caso de hemorragia, episódio trombótico ou diante de uma cirurgia de urgência. Os testes clássicos de coagulação apenas servem para orientar a respeito do efeito anticoagulante dos DOACs. É necessário conhecer, para cada agente, qual dos testes é útil, o reagente que foi utilizado e o tempo decorrido desde a ingestão do medicamento. Os testes específicos medem a concentração do DOAC. São mais sensíveis, mas não foram pesquisados em relação a eventos clínicos e possuem grande variação interindividual. A conclusão é que até o momento não se conta com provas validadas para definir se deve ser ajustada a dosagem dos DOACs, mesmo em pacientes com alto risco hemorrágico. Novos estudos clínicos utilizando diferentes testes de hemostasia serão de utilidade para ajudar-nos a interpretar o efeito dos DOACs. Até que isto aconteça, será preciso conviver com este novo paradigma, a ausência da monitorização.

Agentes antitrombóticos en Terapia Intensiva: manejo práctico de los nuevos anticoagulantes orales directos / Antithrombotic agents in Intensive therapy: management practical of the new oral oral anticoagulants

Los nuevos anticoagulantes orales compiten actualmente, con alguna ventaja, con la terapéutica tradicional en la prevención de la cardioembolia en fibrilación auricular, y en la prevención y el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa. Estudios recientes han demostrado una eficacia equivalente a la de los antagonistas de la vitamina K, con un mejor perfil de seguridad. Además, superan algunos inconvenientes de estos antagonistas, como la necesidad de ajuste de dosis y el monitoreo frecuente de la RIN, las múltiples interacciones farmacológicas y los cuidados con la dieta. Pero con los nuevos agentes debemos ser cautos, porque el riesgo de sangrado puede aumentar significativamente en ciertos grupos de pacientes con insuficiencia renal, añosos o muy frágiles. Aunque se emplean usualmente en dosis fijas, en casos especiales (peso <50 kg, edad avanzada, disfunción renal, alto riesgo de sangrado), esta dosis se debe modificar. Si bien, en la práctica clínica, no es necesario hacer pruebas de monitoreo de la coagulación, no contamos con pruebas adecuadas para evaluar su eficacia clínica y tampoco tenemos hoy, en nuestro medio, un antídoto eficaz en caso de sangrado importante. Sin embargo, se están realizando estudios con nuevas pruebas de hemostasia que pueden ayudarnos a interpretar el nivel de anticoagulación en estos pacientes y ya se han desarrollado antídotos para algunos de los anticoagulantes de acción directa que pronto estarán disponibles en nuestro medio.(AU)

New oral anticoagulants represent an interesting alternative to traditional therapy for the prevention of stroke in atrial fibrillation, and the thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolic disease. Several studies demonstrated equivalent efficacy to that of vitamin K antagonists with a more favourable safety profile. New oral anticoagulants overcome some of the main problems of these antagonists: the need of tailoring dosing, frequent interactions with other drugs and diet. But physicians have to keep in mind that new oral anticoagulants are not absolutely free of complications, and must be cautious with patients at high risk of bleeding. Also in special cases (<50 kg, advanced age, renal impairment) the usual dose must be adapted. At present there are not specific tests to evaluate the effect of these new anticoagulants, although it is usually not necessary to do any coagulation test in clinical practice. Another concern regarding new oral anticoagulants is the absence of specific antidotes, although specific antidotes are under clinical investigation and are soon going to be available in our country.(AU)