Treatment of hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency in Argentina

The benefits of the worldwide approval of new drugs for the treatment of acute C1-INH-HAE attacks may still not reach all patients. Identifying the current barriers in the access to medication, as well as conducting a detailed assessment of the progress in this area, is essential to achieve universal treatment. Two hundred and twenty five patients registered in the Argentina Hereditary Angioedema Patient Association (AHAEPA) were randomly selected and invited to participate in a web based questionnaire on accessibility to icatibant and pdC1-INH, self-treatment, delay to treatment, and coverage. The data retrieved was compared to our previous reports in 2008 and 2013. We collected 156/225 answers. One hundred and eighteen (76%) patients have either pdC1-INH (n = 86), icatibant (n = 10) or both (n = 22), while 38 (24%) do not have access to treatment. In 2008, 26% had access while 82% had it in 2013. Thirty-two subjects (22%) self-inject themselves, similar to 29% in 2013, even though between studies, widespread self-injection training activities have taken place. However, considering injections by proxy, home treatment reached 56%. Only half of the patients decide to receive treatment early during the attack. Ninety-nine patients (63%) have full coverage, thirty (19%) have no coverage at all and the rest only obtain partial reimbursement. Twenty-nine families (31%) share a single treatment dose of the medication, better than 36% in 2013. Argentina's C1-INH-HAE patients had a sustained improvement in their access to medication. Efforts should continue to further improve accessibility and optimal management of HAE acute attacks to all patients in the country.

La aprobación mundial de los medicamentos para el ataque agudo del angioedema hereditario (HAE) no beneficia a todos los pacientes. Es necesario conocer las barreras de acceso a la medicación para el tratamiento universal. Doscientos veinticinco pacientes, registrados en la Asociación de Pacientes con Angioedema Hereditario (AHAEPA), fueron encuestados por internet acerca de su accesibilidad al icatibant y al concentrado del inhibidor de C1 (pdC1-INH), a la auto inyección de la medicación, al retraso del tratamiento y a la cobertura del medicamento. Comparamos esta información con la obtenida en nuestros estudios de 2008 y 2013. Recolectamos 156/225 respuestas. Ciento dieciocho (76%) pacientes tienen pdC1-INH (n = 86), icatibant (n = 10) o ambos (n = 22), mientras que 38 (24%) no tienen medicación. En 2008, 26% tenían acceso y en 2013, 82%. Treinta y dos (22%) se autoinyectan la medicación, similar al 29% en 2013. Sumando las aplicaciones por profesionales de la salud o familiares en la casa, el tratamiento fuera de las instituciones médicas alcanza el 56%. Solo la mitad decide tratarse tempranamente. Noventa y nueve (63%) tiene cobertura del 100%, 30 (19%) no tiene ningún tipo de cobertura, y el resto la tiene en forma parcial. Veintinueve familias (31%), solo tienen una dosis de tratamiento para todos, mejor que el 36% en 2013. Los pacientes con C1-INH-HAE han tenido una mejoría sustancial en el acceso a la medicación. Igualmente, los esfuerzos deben continuar para mejorar la accesibilidad y tratamiento óptimo de todos.

Angioedema hereditario / Hereditary angioedema

El angioedema hereditario es una enfermedad poco frecuente, con herencia autosómica dominante que se caracteriza por presentar edemas en piel y en la mucosa de diferentes órganos, fundamentalmente el tubo digestivo y el aparato respiratorio. Las manifestaciones clínicas pueden ser ligeras o graves, en dependencia de su intensidad y localización. Las formas más graves son el edema de la glotis y del tubo digestivo, que llegan a ocasionar síntomas como deshidratación intensa y dolor abdominal, el que puede confundirse con un abdomen agudo y llevar a una intervención quirúrgica innecesaria. El edema se caracteriza por no ser pruriginoso, no presentar aumento de la temperatura, no dejar godet al presionarlo y generalmente existen antecedentes familiares. No tiene predilección por sexo, ni por el color de la piel. Para su diagnóstico es necesario hacer un interrogatorio minucioso y exámenes complementarios del sistema complemento. Se han descrito dos formas clásicas denominadas angioedema hereditario tipo I y tipo II, el primero es el más frecuente. Recientemente se ha descrito el tipo III que se presenta solo en mujeres, sin alteración cuantitativa o cualitativa de C1-inhibidor y se asocia con el consumo de medicamentos o anticonceptivos orales que contienen estrógenos. El tratamiento se basa fundamentalmente en el uso de andrógenos atenuados o de los antifibrinolíticos, así como evitar los factores de riesgo en caso de que estos se conozcan. En los casos que presenten cuadros agudos se puede utilizar el plasma fresco congelado y un concentrado purificado de C1- inhibidor (Berinert-500) de uso endovenoso y de respuesta rápida; aunque sin ser muy efectiva se puede usar la epinefrina subcutánea. Los esteroides y los antihistamínicos no tienen ninguna efectividad en el tratamiento de estos pacientes(AU)

Hereditary angioedema is a rare disease with autosomal dominant inheritance that is characterized by edema in skin and mucosa of various organs, mainly gastrointestinal tract and the respiratory system. Clinical manifestations may be mild or severe, depending on their location and intensity. The most severe forms are edema of the glottis, and the edema of gastrointestinal tract which can cause severe dehydration and abdominal pain that can be confused with an acute abdomen and unnecessary surgery. The edema is characterized by not being itchy, no temperature rise, non-marking when pressed and usually have a family history. No predilection for sex, or skin color. Its diagnosis is necessary to make a thorough examination and additional tests of the complement system. They described two classic forms called HAE type I and type II, type I is the most common. Recently it described the type III that occurs only in females, without quantitative or qualitative alteration of C1 inhibitor and is associated with the consumption of drugs or oral contraceptives containing estrogen. The treatment is based primarily on the use of attenuated androgens or antifibrinolytic and avoiding risk factors if they are known. In cases of acute conditions present you can use fresh frozen plasma and purified C1 inhibitor concentrate (Berinert-500) for intravenous use and rapid response; but the use of subcutaneous epinephrine may not be very effective. Steroids and antihistamines have no effectiveness when used in these patients(AU)

Angioedema hereditario: Tratamiento del ataque agudo en la Argentina / Hereditary angioedema: Treatment of acute attacks in Argentina

En el mundo, el angioedema hereditario (HAE) afecta a 1 de cada 50 000 personas. Produce episodios de angioedema cutáneo, abdominal y laríngeos que generan gran incapacidad. La mortalidad por la enfermedad oscila entre 15 y 50%. Aunque en Argentina un concentrado plasmático de C1 inhibidor (pdC1INH) ha estado aprobado y disponible por décadas para el tratamiento del ataque agudo, solo 15 (26%) de 58 pacientes había recibido pdC1INH alguna vez hasta el año 2008, y solo 2(3.4%) lo usaban regularmente. Luego de la aprobación de los nuevos medicamentos para HAE, incluido el icatibant en Argentina y de la publicación de las guías terapéuticas, 42 (82%) de 51 pacientes del grupo original tienen pdC1INH para tratar el próximo ataque. Sin embargo, 16 (18%) de estos pacientes continúan sin acceso a la medicación y otros 15 (35.7%) acceden a través de otro enfermo en forma espuria. Solo 12 (28.6%) de los pacientes con el medicamento puede auto tratarse en su domicilio. La mejora en el acceso a la medicación es importante pero debe extenderse a todos los afectados y facilitarse el auto-tratamiento.

In the world, hereditary angioedema (HAE) affects 1every 50 000 persons. It is characterized by highly disabling and recurrent episodes of cutaneous, abdominal and laryngeal episodes of angioedema. Asphyxia related mortality ranges from 15 to 50%. In Argentina a plasma derived C1 inhibitor concentrate (pdC1INH) has been available for the treatment of acute attacks for many decades, however, only15 (26%) out of 58 patients had received pdC1INH at least once until 2008, and only2 (3.4%) had used it regularly. After worldwide approval of the new drugs for the treatment of acute HAE attacks, adding icatibant to pdC1INH in Argentina, and after publication of the therapeutic guide for the country, 42 (82%) out of 51 patients from the original group has pdC1INH available to treat their next attack. However, 16 (18%) patients continue without access to medication and other 15 (35.7%) obtain their therapy spuriously through some other affected relative in their environment. Only 12 (28.6%) patients of the group self-treated at home. Access to treatment has greatly improved, but needs to be extended to all patients and self-treatment at home should be encouraged.

Angioedema hereditario: Guía de tratamiento / Hereditary angioedema: A therapeutic guide

El angioedema hereditario (HAE) es una enfermedad rara, autosómica dominante, caracterizada por episodios que comprometen la piel, el tracto gastrointestinal y la laringe. Tiene una mortalidad histórica por asfixia del 15 al 50%. Es producida por la deficiencia funcional del C1 inhibidor. La identificación de la bradiquinina como mediador principal ha estimulado el desarrollo de nuevos medicamentos para tratar la enfermedad. El tratamiento del HAE se establece en consensos internacionales. El desarrollo de guías para el tratamiento de la enfermedad permite ordenar el uso de procedimientos diagnósticos y drogas. Describimos aquí algunas características farmacológicas de los medicamentos utilizados en el tratamiento del HAE en la Argentina: el concentrado plasmático de C1 inhibidor, el antagonista de la bradiquinina, icatibant, el andrógeno atenuado danazol y los agentes anti-fibrinolíticos ácidos épsilon aminocaproico (EACA) y tranexámico. Asimismo, se describe su forma de uso y del control de los eventos adversos más frecuentes, así como las recomendaciones del último consenso internacional, aplicables para conformar una primera guía de tratamiento del HAE en la Argentina.

Hereditary angioedema (HAE) is a rare autosomal dominant disease, characterized by episodes of edema involving the skin, gastrointestinal tract and larynx. HAE has a historical asphyxia mortality of 15% to 50%. It is the consequence of functional C1 inhibitor deficiency. The identification of bradykinin as the principal mediator of the disease has lead to the development of new drugs for its treatment. HAE management and treatment are agreed by international consensus decision. A therapeutic guide for the treatment of the disease is important to improve diagnosis and treatment. We here describe the pharmacology of drugs available for the treatment of HAE in Argentina: plasma derived C1 Inhibitor, the bradykinin antagonist: icatibant, the attenuated androgen danazol and the anti-fibrinolytic agents epsilonaminocaproic acid and tranexamic acid. Furthermore, we describe drug use and adverse effects control, as well as the last international consensus document recommendations applicable to Argentina to conform a first guide to HAE treatment in our country.

Angioedema hereditario: Historia familiar y manifestaciones clínicas en 58 pacientes / Hereditary angioedema: Family history and clinical manifestations in 58 patients

El angioedema hereditario (AEH) es una enfermedad rara, autosómica dominante, caracterizada por episodios de angioedema que comprometen la piel, el tracto gastrointestinal y la laringe. Analizamos las características epidemiológicas y clínicas en una serie de 58 pacientes, 53 (91%) con diagnóstico de AEH tipo I y 5 (9%) con tipo II. La edad media al inicio fue de 10.8 ± 9.5 años (0.1 a 59) y de 25.8 ± 16.2 años (2 a 77) en el momento del diagnóstico, con un retraso diagnóstico de 15.3 ± 14.3 años. El promedio de ataques en los 6 meses previos a la consulta fue de 7.4 ± 7.6 (0 a 40). Cincuenta y cuatro (93%) presentaron ataques cutáneos, 50 (86%) abdominales, 24 (41%) laríngeos y 24 (41%) cutáneos y abdominales combinados. Veintisiete (46.5%) nunca utilizaron medicación preventiva para la enfermedad y 17 (29%) recibieron danazol en diferentes dosis por diferentes periodos de tiempo. Durante los ataques, 15 (26%) pacientes recibieron C1 inhibidor endovenoso alguna vez, 7 (12%) recibieron plasma fresco y 40 (69%) tratamiento sintomático. Ansiedad o situaciones de estrés y traumatismos fueron los desencadenantes más frecuentes. Identificamos a 6 (10%) pacientes como primera mutación y a 52 (90%) con historia familiar previa. Analizamos 20 troncos familiares identificando 205 individuos en riesgo de heredar la enfermedad, 109 (53%) de ellos con síntomas o diagnóstico AEH. El total de individuos con síntomas de AEH fue de 145, de los cuales 19 (13%) murieron por asfixia. Disminuir el retraso diagnóstico y ofrecer una terapéutica adecuada son desafíos a afrontar en el AEH.

Hereditary angioedema (HAE) is a rare autosomal dominant disease, characterized by episodes of edema typically involving the skin, gastrointestinal tract and larynx. We here describe the epidemiologic and clinical characteristic of a series of 58 patients with diagnosis of HAE, 53 (91%) type I and 5 (9%) type II. The mean age at first symptom was 10.8 ± 9.5 years and the mean age at diagnosis was 25.8 ± 16.2 years old, with a diagnosis delay of 15.3 ± 14.3 years. The mean number of attacks in the previous 6 months was 7.4 ± 7.6 range 0 to 40. Fifty four (93%) had cutaneous attacks, 50 (86%) abdominal attacks, 24 (41%) laryngeal attacks and 24 (41%) combined cutaneous and abdominal attacks. Twenty seven (46.5%) patients never received preventive treatments and 17 (29%) received danazol in different doses for different periods of time. During the attacks, 15 (26%) patients were treated with C1 inhibitor at least once, 7 (12%) with fresh frozen plasma and 40 (69%) received only supportive treatment. Stress and trauma were identified as attacks triggers. Six (10%) patients were first mutation and 52 (90%) had HAE ancestors. We reconstructed 20 kindred, identifying 205 individuals at risk of inheriting the disease, 109 (53 %) of them had signs or laboratory diagnosis of HAE. The total number of identified HAE individuals was 145, 19 (13%) died with asphyxia. So, shortening of diagnosis delay and appropriate treatment of HAE are a challenge to be fulfilled.

Angiodema familiar: revisión bibliográfica / Familiar Angioedema: bibliographic review

El angiodema hereditario o familiar es una inmunodeficiencia primaria poco frecuente, es consecuencia de una deficiencia genética cuantitativa o cualitativa del C1-inhibidor que se transmite con carácter autosómico dominante, con penetrancia incompleta y alteración localizada en el cromosoma 11. La prevalencia de esta enfermedad se estima en 1:10-150.000 habitantes. Afecta a todas las razas y no tiene predominio por el sexo. La ausencia de historia familiar no descarta la posibilidad del diagnóstico, ya que el 15 por cientode los casos se deben a una mutación espontánea del gen. Existen tres formas clínicas: tipo I (85 por ciento), defecto de síntesis; tipo II (15 por ciento), síntesis de proteína disfuncional y tipo III, ligada al X con cantidades normales de C1-INH cuantitativa y cualitativamente. Su tratamiento resulta polémico por el gran número de aspectos inmunológicos involucrados. La importancia de un diagnóstico correcto nunca puede ser minimizada y es fundamental para evitar consecuencias potencialmente fatales tales como obstrucción de las vías respiratorias o cirugías abdominales innecesarias.

The hereditary or familiar angioedema is a primary inmunodeficiency not much frequent, is the consequence of a genetic deficiency quantitative or qualitative of C1-inhibidor that is trasmitted with dominant autosomal character, with incomplete penetrance and localized alteration in 11 chromosome. The prevalence of this disease is estimated in 1:10-150.000 inhabitants. It afects all races and doesn´t have dominance of sex. The absence of familiar history doesn´t eliminates the possibility of diagnosis, because the 15 percent ofthe cases are the result of a spontaneous mutation of the gene. There are three clinical ways: type I (85 percent), synthesis fault; type II (15 percent), synthesis of malfunctional protein and type III, linking to X with normal quantities qualitative and quantitative of C1-INH. Its treatment is polemic because of the great number of the involved inmunological aspects.The importance of an adequate diagnosis can be never minimized and is fundamental to avoid fatal consequences such as obstruction of the air passages or innecessary abdominal surgeries.