Lithium and endocrine dysfunction / Litio y disfunción endocrina

Abstract Lithium carbonate is a commonly prescribed drug for bipolar disorders. In addition to its action on the central nervous system, lithium has systemic effects on multiple organs such as kidney, heart, motor end plate, thyroid and parathyroid glands. It can cause hypothyroidism, hyperthyroidism, goiter and oph thalmopathy by different mechanisms. It increases intrathyroid iodine content or compete for iodine transport, resulting in low iodine uptake by the thyroid. It also inhibits the coupling of iodotyrosine residues to form iodothy ronines and inhibits the release of T4 and T3. Lithium has direct actions on parathyroid glands by antagonizing the calcium sensing receptor, which may induce hypercalcemia or even hyperparathyroidism, requiring surgery in some cases. Furthermore, it inhibits the expression of aquaporins, mainly aquaporin 2, in the renal collecting tubule by unknown mechanisms leading to nephrogenic diabetes insipidus. This adverse effect is usually reversible after drug withdrawal. However, some patients may present irreversible kidney damage due to chronic interstitial nephropathy.

Resumen El carbonato de litio es un fármaco que se prescribe comúnmente para el tratamiento de trastornos bipolares. Además de su acción sobre el sistema nervioso central, el litio tiene repercusiones sistémicas, afectando a múltiples órganos como el riñón, el corazón, la placa motora terminal y glándulas tiroides y paratiroides. Puede causar hipotiroidismo, hipertiroidismo, bocio y oftalmopatía por diferentes mecanismos; también aumentar el contenido de yodo intratiroideo o competir por el transporte de yodo, lo que resulta en una baja captación tiroidea de yodo. Inhibe el acoplamiento de residuos de yodotirosina para formar yodotironinas e inhibe la liberación de T4 y T3. Tiene acciones directas sobre las glándulas paratiroides antagonizando el receptor sensor de calcio, lo que puede inducir hipercalcemia e incluso hiperparatiroidismo, y puede requerir cirugía en algunos casos. Inhibe la expresión de acuaporinas en el túbulo colector renal, prin cipalmente acuaporina 2, por mecanismos que aún no se conocen, produciendo diabetes insípida nefrogénica; este efecto adverso suele ser reversible tras la suspensión del fármaco. Sin embargo, algunos pacientes pueden presentar daño renal irreversible por nefropatía intersticial crónica.

Depleción corporal de magnesio durante el embarazo por nefropatía hipercalcemica. Reporte de caso y revisión de la literatura / Magnesium depletion secondary to hypercalcémie nephropathy during pregnancy: Case report and literatura review

Resumen El magnesio sérico es el "ion olvidado" en la práctica médica: la mayoría de veces no se tiene en cuenta en los estudios clínicos, sus alteraciones tienden a ser ignoradas y su aproximación terapéutica no está definida de forma adecuada. La sintomatologia producto de la hipomagnesemia es inespecífica y su aproximación diagnostica es compleja. Se presenta el caso de una paciente con hipomagnesemia sintomática severa asociada a daño renal por hipercalcemia durante la gestación.

Abstract Serum magnesium is the «forgotten ion¼ in medical practice. Most of the time it is not taken into account in clinical studies, its alterations tend to be ignored and its therapeutic approach is not well defined. The symptomatology produced by hypomagnesemia is nonspecific and its diagnostic approach is complex. We present the case of a pregnant patient with symptomatic hypomagnesemia secondary to renal damage due to hypercalcemia.

Diabetes insípida nefrogénica / Nephrogenic diabetes insipidus

La hormona antidiurética arginina vasopresina (AVP) es liberada de la hipófisis, y regula la reabsorción de agua en las células principales del túbulo colector renal. La unión de la AVP al receptor tipo 2 de la AVP en la membrana basolateral induce la translocación de los canales acuosos de la acuaporina-2 hacia la membrana apical de las células principales de los túbulos colectores, induciendo la permeabilidad al agua de la membrana. Lo anterior da como resultado la reabsorción de agua en el túbulo colector de la nefrona, bajo la influencia de un gradiente osmótico. La diabetes insípida nefrogénica es causada por la resistencia parcial o total al efecto de la AVP. La diabetes insípida nefrogénica congénita es una alteración asociada con mutaciones en los genes AVPR2 o AQP2, ocasionando la incapacidad del paciente para concentrar la orina. La diabetes insípida nefrogénica adquirida o secundaria puede ser causada por desbalances electrolíticos (hipercalcemia, hipokalemia), enfermedades renales o extrarrenales y fármacos (toxicidad por litio). En este artículo se revisan las causas, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento de los pacientes con diabetes insípida nefrogénica. También, con base en la comprensión de los mecanismos íntimos de la alteración, se exploran nuevas estrategias terapéuticas.

The anti-diuretic hormone arginine-vasopressin (AVP) is released from the pituitary and regulates water reabsorption in the principal cells of the kidney collecting duct. Binding of AVP to the arginine-vasopressin receptor type-2 in the basolateral membrane leads to translocation of aquaporin-2 water channels to the apical membrane of the principal cells of the collecting duct, inducing water permeability of the membrane. This results in water reabsorption in the collecting duct of the nephron following an osmotic gradient. Nephrogenic diabetes insipidus is caused by partial or complete renal resistance to the effects of AVP. Congenital nephrogenic diabetes insipidus is a disorder associated with mutations in either the AVPR2 or AQP2 gene, causing the inability of patients to concentrate their urine. Acquired nephrogenic diabetes insipidus can be caused by electrolyte imbalances (e.g., hypercalcemia, hypokalemia), renal/extra-renal diseases and drugs (e.g., lithium toxicity). This article reviews the causes, clinical manifestations, diagnosis and treatment of patients with nephrogenic diabetes insipidus. Based on more in-depth mechanistic understanding, new therapeutic strategies are current being explored.

Diabetes insípida: generalidades y diagnóstico en pacientes pediátricos / Diabetes insipidus: overview and diagnosis in pediatric patients

La diabetes insípida es una enfermedad caracterizada por la incapacidad parcial o total para concentrar la orina, debido a una deficiencia en la secreción de vasopresina (diabetes insípida central), resistencia en la acción de la misma (diabetes insípida nefrogénica) o a ingesta excesiva de agua (polidipsiaprimaria). Las principales manifestaciones son polidipsia, poliuria y nicturia; la diabetes insípida central tiene un inicio repentino, mientras que la nefrogénica tiene un inicio más gradual. Gracias a los avances en laboratorio clínico, imaginología y biología molecular, ha mejorado el diagnóstico etiológico de la diabetes insípida, pasando de 50% de casos idiopáticos a solo entre 10% y 20%, de forma que se ha logrado un tratamiento más oportuno, con la consecuente reducción del riesgo de secuelas. En este sentido, es de especial importancia descartar causas secundarias, tales como medicamentos o desórdenes metabólicos en la diabetes insípida nefrogénica y tumores cerebrales, traumatismos craneoencefálicos, enfermedades infiltrativas, enfermedades autoinmunes o infecciones de sistema nervioso central en el caso de la diabetes insípida central. En cuanto al tratamiento, para la diabetes insípida central se recomienda el uso de desmopresina, análogo sintético de la vasopresina, y para la nefrogénica aporte de agua, limitación a la ingesta de sal y el consumo de diuréticos y antinflamatorios no esteroideos. En este artículo de revisión se describirá la fisiopatología, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento de la diabetes insípida en la edad pediátrica.

Diabetes insipidus is a disease characterized by partial or total inability to concentrate urine; the disease can be caused by vasopressin secretion deficiency (central diabetes insipidus), resistance to its action (nephrogenic diabetes insipidus) or an excessive consumption of water (primary polydipsia). The main signs and symptoms of the disease are polydipsia, polyuria, and nocturia; in addition, central diabetes insipidus has an insidious onset, whereas nephrogenic diabetes insipidus has a gradual onset. Because of the advances in clinical laboratory, imaging techniques and molecular biology, the etiologic diagnosis of diabetes insipidus has improved, and the rate of idiopathic diabetes insipidus, which initiallycorresponded to 50% of patients, has dramatically decreased to 10%-20% of patients; therefore, it has been achieved more timely treatments, resulting in reduction of the risk of sequelae. Accordingly, it is pivotal to rule out secondary causes of diabetes insipidus, such as drug consumption or metabolic disorders in patients with nephrogenic diabetes insipidus, and brain tumors, encephalic trauma, infiltrative diseases, autoimmune disorders or central nervous system infections in case of patients suffering of central diabetes insipidus. Regarding treatment, it is recommended to use desmopressin, an analogue of vasopressin, for the treatment of central diabetes insipidus, whereas water consumption, decrease of salt consumption and treatment with diuretic and non-steroidal anti-inflammatory drugs are recommended for treatment of patients with nephrogenic diabetes insipidus. This review article describes physiopathology, signs and symptoms, diagnosis, and treatment of children with diabetes insipidus.

El litio y su relación con la acuaporina-2 y el canal de sodio ENaC / Lithium and its relation with the epithelial sodium channel and aquaporin-2

Desde hace más de cuarenta años que el litio es usado para el tratamiento de la enfermedad bipolar; recientes estudios sugieren también su utilidad en el trastorno cognitivo mínimo tipo amnésico. El litio es filtrado en el glomérulo y un 65-75% del mismo es reabsorbido en el túbulo contorneado proximal y en el asa ascendente de Henle por el transportador Na+, K+, 2Cl- y vía paracelular. Una pequeña fracción del litio entra en las células principales del túbulo colector por medio del canal epitelial de sodio sensible al amiloride (ENaC) localizado en la membrana apical de la célula. Luego de 10- 20 años de tratamiento con litio los enfermos pueden desarrollar poliuria, acidosis tubular e insuficiencia renal crónica que puede terminar en una forma de diabetes que no responde a la arginina vasopresina llamada diabetes insípida nefrogénica. Se cree que estas fallas renales son consecuencias de una reducción en el número de moléculas de acuaporina 2 en la membrana apical. Las causas para esto son complejas. El litio es un poderoso inhibidor de la isoforma beta de la enzima glicógeno sintetasa quinasa y esto está asociado a una menor actividad de la adenilato ciclasa que lleva a una disminución en la concentración intracelular de cAMP. Esto finalmente interferiría con la síntesis de nuevas moléculas de acuaporina 2 y con el tráfico de ellas desde la zona subapical de la célula hacia la membrana celular, causando la disminución en la reabsorción de agua en la parte distal del nefrón.

For more than 40 years lithium has been used to treat bipolar disorder and recent trials suggest a potential efficacy also in the treatment of the amnestic mild cognitive impairment. Lithium is filtered by the glomerulus and 65% - 75% of the filtered amount is reabsorbed along the proximal tubule and in the thick ascending limb of Henle's loop by the Na+, K+, 2Cl- transporter and via paracellular. A small fraction of lithium is reabsorbed in the collecting duct's principal cells through the epithelial Na channel (ENaC) located on the apical side of the cells. Polyuria, renal tubular acidosis and chronic renal failure are the most frequent adverse effects of lithium after 10-20 years of treatment and these alterations can reach to a vasopressin nonresponding form of diabetes insipidus entity called nephrogenic diabetes insipidus. It is believed that the molecular mechanisms of these renal changes are related to a reduction in the number of aquaporin-2 inserted in the apical membrane of the cells. The causes of this are complex. Lithium is a powerful inhibitor of the enzyme glycogen synthase kinase 3β and this is associated with a lower activity of adenylate cyclase with a reduction in the cAMP levels inside of the cells. The latter may interfere with the synthesis of aquaporin-2 and also with the traffic of these molecules from the subapical site to membrane promoting the impairment of water reabsorption in the distal part of the kidney.

Diabetes insípida en pediatría: serie clínica y revisión de la literatura / Diabetes insipidus in pediatrics

Introduction: Diabetes insipidus (DI) is a syndrome characterized by polyuria and polydipsia secondary to a decreased secretion or action of the antidiuretic hormone (ADH). An early diagnosis is essential. Diagnosis is made by measuring plasma and urinary osmolarity and their changes under water deprivation and after DDAVP administration. Objective: Lo describe the clinical, radiological characteristics as well as the initial treatment of eight children with DI, 3 of them nephrogenic DI (DIN) and 5 with central DI. Methods: A Retrospective, descriptive study in DI patients under control at the Catholic University of Chile and Sotero del Rio Hospital between 1998-2008 is presented. Clinical files were evaluated collecting clinical, epidemiologic, biochemical and image data. Serum (Sosm) and urinary osmolarity (Uosm) were registered. DI was diagnosed with a Sosm > 300 and Usm < 600 mOsm/L. Central DI was defined as the inability to reach a Uosm > 600 or a 50 percent-increase after DDAVP treatment. Otherwise DI was classified as DIN. Results: Eight patients (5 males) were studied. Chief complaints were polydipsia/polyuria (5/8), hyperthermia (2/8), and failure to grow (1/8). MRI showed endocraneal lesion in all patients with Central DI. All of these utilized oral or inhalatory DDAVP treatment. Patients with Nephrogenic DI were trated with Hydrochlrothiazide. Conclusion: Polydipsia, polyuria, hyperthermia with hypernatremia are suggestive of DI in the first year of life. Water deprivation test is diagnostic in differentiating Central and Nephrogenic DI. MRI is an essential diagnostic tool in CDI. Manegement should be multidisciplinary, including a pediatician, nephrologist, endocrinologist and nutricionist.

Introducción: La diabetes insípida (DI) se caracteriza por poliuria y polidipsia, secundario a una disminución de la secreción o acción de la hormona antidiurética. Su diagnóstico precoz es fundamental. Objetivo: Describir las características clínicas, radiológicas y tratamiento inicial de una serie de ocho pacientes con DI. Diseño: Estudio descriptivo-restrospectivo. Universo: Pacientes con DI evaluados en la Universidad Católica de Chile y Hospital Dr. Sótero del Río entre 1998-2008. Pacientes y Métodos: Desde la ficha clínica se analizaron variables clínicas, epidemiológicas, bioquímicas e imágenes. Se determinó Osmolaridad sérica (OsmS) y urinaria (OsmU). Se consideró DI sí la OsmS > 300 mOsm con OsmU < 600 mOsm, Di-central (DIC) sí posterior a DDAVP la OsmU aumento > 50 por ciento ó > 600 mOsm, de los contrario se clasificó como nefrogénica (DIN). Resultados: Se reclutaron ocho pacientes con DI (5 varones), fueron DIN 3/8. El motivo de consulta fue: polidipsia-poliuria (5/8), hipertermia (2/8) y talla baja (1/8). La RNM mostró lesión intracraneana en todos los pacientes con DIC: nodulo hipofisiario, aracnoidocele selar, Histiocitosis X, germinoma y un paciente sin se±al de neurohipófisis. Los sujetos con DIC usaron DDAVP inhalatoria (4) y oral (1). Los sujetos con DIN usaron hidroclorotiazida. Conclusión: Polidipsia, poliuria, hipertermia con hipernatremia y falla de medro en lactantes son sugerentes de DI. La prueba de deprivación hídrica es fundamental en la diferenciación de DIC y DIN. La RNM cerebral es una herramienta diagnóstica imprescindible en la DIC. El tratamiento de estos pacientes debe ser multidiciplinario interactuando pediatra, nefrólogo, endocrinólogo y nutricionista.